伊馬替尼早期對慢性粒細胞白血病患者血清COX-2、bFGF及TGF-β1表達的影響

金 英

黑龍江省佳木斯市中心醫院血液內科 154002

慢性粒細胞白血病(CML)為造血干細胞惡性克隆增殖性疾病，我國發病率為0.36/10萬，占成人白血病總患病率的15%～20%[1]。腫瘤的形成發展與多種細胞因子密切相關，環氧合酶(COX-2)具有促進實體瘤發生發展的作用。堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)為血管生長的正性調控因子，腫瘤細胞可在生長因子的刺激下誘導血管生成。轉化生長因子-β1(TGF-β1)是一種血細胞增殖負調控因子，參與了造血、促進成纖維細胞生長、抑制腫瘤細胞增殖等過程。相關研究[2]表明，CML患者的血清COX-2、bFGF、TGF-β1較正常對照組表達異常增高，認為這些因子與CML的發生發展密切相關，并可作為評估患者病情的重要指標。既往報道表明伊馬替尼作為一線藥治療CML獲得較好的完全血液學緩解率(CHR)、完全細胞遺傳學緩解率(CCyR)，顯著優于干擾素聯合阿糖胞苷方案。本文在既往研究基礎上，觀察了伊馬替尼早期治療CML的治療反應和對患者 COX-2、bFGF、TGF-β1的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2017年1月—2018年1月收治的69例CML患者，按照治療方法分為對照組34例、觀察組35例。納入標準：(1)符合《中國慢性髓系白血病診斷標準與治療指南》中慢性期CML診斷標準；(2)年齡18～65歲；(3)Ph染色體和BCR/ABL融合基因陽性；(4)慢性早期，即病程≤12個月。排除標準：(1)合并其他血液疾病；(2)妊娠或哺乳期女性；(3)認知功能障礙；(4)肝、肺、腎功能不全；(5)合并精神疾病。對照組：男18例，女16例；年齡20～65歲，平均年齡(40.21±5.17)歲；病程2～12個月，平均病程(7.95±1.27)個月。觀察組：男20例，女15例；年齡18～64歲，平均年齡(41.02±5.48)歲；病程2～11個月，平均病程(7.84±1.33)個月。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組患者給予羥基脲(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021289，規格0.5g/片)單藥治療，1g/次，3次/d，口服，當白細胞下降至20.0×109/L以下時，羥基脲劑量減至1.5g/d；白細胞減至10.0×109/L以下時，羥基脲劑量減至0.5～1.0g/d。連續治療12個月。觀察組患者給予伊馬替尼(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20143340，規格0.1g/片)治療，0.4g/次，1次/d，口服，結合患者耐受情況適當調節劑量，若患者治療3個月后未獲得完全血液學緩解率(CHR)或治療6個月未獲得較好的主要細胞遺傳學反應率(MCyR)，則增加劑量至0.6～0.8g/d。連續治療12個月。

1.3 評價指標 (1)治療反應：CHR：治療后白細胞計數<10.0×109/L，血小板計數<450.0×109/L，外周血中幼粒細胞和晚幼粒細胞<5%。CCyR：無Ph染色陽性細胞。主要細胞遺傳學反應率(MCyR)：Ph染色體陽性率≤35%。完全分子學緩解率(CMoR)：BCR-ABL轉錄本未檢出。(2)治療前、后采集靜脈血3ml，3 000r/min離心，采用酶聯免疫吸附法測定血清環氧合酶(COX-2)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)及轉化生長因子-β1(TGF-β1)水平，試劑盒均購自美國ADL公司。(3)觀察兩組不良反應。

2 結果

2.1 兩組治療反應比較 觀察組CHR、CCyR、MCyR、CMoR均高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療反應比較[n(%)]

2.2 兩組COX-2、bFGF、TGF-β1比較 治療后兩組血清COX-2、bFGF下降，TGF-β1升高，其中觀察組優于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組COX-2、bFGF、TGF-β1比較

2.3 兩組不良反應比較 觀察組患者血液毒性、疲乏、惡心/嘔吐、腹瀉、液體潴留發生率低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療反應比較[n(%)]

3 討論

CML是現代醫學中首個獲得性基因異常的惡性腫瘤，9號染色體上的原癌基因c-ABL和22號染色體上的BCR基因形成BCR-ABL融合基因，經過編碼融合蛋白p210BCR-ABL后，激活絡氨酸激酶活性，細胞周期發生改變，出現持續增殖引起CML。CML經過3～5年的慢性期后轉為加速期、急變期，并出現類似急性白血病的表現。伊馬替尼為新型分子靶向絡氨酸激酶抑制劑(TKI)，期療效在國內外都得到廣泛的認可。伊馬替尼能夠與BCR-ABL的異位點結合，干擾蛋白p190、p210、p230的編碼，抑制絡氨酸激酶活性，阻斷異常持續增殖細胞信號的傳導，阻止細胞持續增殖[3]。本文結果顯示，治療后觀察組CHR、CCyR、MCyR、CMoR均高于對照組，有類似報道[4]與之相符。進一步證實伊馬替尼早期治療CML能夠取得良好的效果，治療反應顯著優于傳統羥基脲單藥治療。

COX-2能夠升高血管內皮生長因子、bFGF等血管新生因子水平，調控血管內皮細胞凋亡，在CML患者中隨著病情發展呈升高趨勢。bFGF在CML患者中隨著病情進展而分泌增多，骨髓微血管密度增高。TGF-β1在CML患者中隨著病情進展分泌減少，對造血負調控功能下降，使白血病細胞大量增殖。本文結果顯示，治療后兩組血清COX-2、bFGF下降，TGF-β1升高，其中觀察組優于對照組，與相關報道[5]類似。表明伊馬替尼能夠減少細胞分泌COX-2、bFGF，抑制骨髓中新生血管生成，提高TGF-β1水平，增加對白血病細胞增殖的抑制作用。其機制可能與伊馬替尼抑制白血病細胞持續增殖，降低白血病細胞負荷有關。同時，本文結果顯示，觀察組血液毒性、疲乏、惡心/嘔吐、腹瀉、液體潴留發生率低于對照組。表明伊馬替尼不良反應較輕，更適用于CML的治療。

綜上所述，伊馬替尼早期治療慢性粒細胞白血病可獲得良好的療效，且能夠降低患者血清COX-2、bFGF及TGF-β1表達水平，不良反應少，值得推廣。