胎兒纖維連接蛋白與生殖道感染及早產的關系

董濤威 張學真

廣州市婦女兒童醫療中心(廣州 510120)

早產是指妊娠滿28周至不足37周間分娩者[1]，是目前新生兒致殘率，病死率高的重要原因，其發生率為5%～15%[2]。在臨床上對早產進行預測的早期診斷，進行早期干預，對減少早產的發生及減少并發癥有重要的作用[3- 4]。早產的發病機制尚不明確，早產的準確預測方法不多，給早產的防治帶來極大的困難。近年來國內外學者對胎兒纖維連接蛋白在早產預測中的價值存在爭議，本文將對比分析胎兒纖維蛋白在非孕期及孕期婦女中的檢測結果，來闡明胎兒纖維連接蛋白在早產中的實際應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 隨機選擇2017年4月—2019年1月于廣州婦女兒童醫療中心婦科門診就診的有生育要求的非孕患者180例。對初次就診的20～40歲患者，取宮頸分泌物行fFN檢測，同時行白帶常規，細菌性陰道病，支原體及衣原體等生殖道感染的檢測。排除標準：24 h內同房者；24 h內進行陰道操作者；陰道流血者；患有高血壓、糖尿病、腦血管疾病，腫瘤，慢性腎炎，病毒性肝炎，病毒性心肌炎等疾病者。

1.1.2 2017年4月—2019年1月于我院產科門診就診或住院患者中隨機選擇150例孕婦為研究對象。年齡為20～40歲，孕周為20～34周，宮口擴張≤2 cm，胎膜完整，單胎妊娠；排除標準：陰道流血，24 h內同房，陰道檢查史；其他嚴重妊娠合并癥和并發癥如妊娠期高血壓疾病、前置胎盤，妊娠合并心臟病、慢性腎炎、病毒性肝炎等。

1.2 檢測方法

1.2.1 陰道分泌物定性檢測fFN：采用fFN快速測試條進行檢測，消毒棉拭子,放置后穹窿蘸取宮頸陰道分泌物約10 s。取出拭子,插入緩沖液內,充分混合10～15 s。從鋁箔袋內取出fFN測試條,保證只接觸測試條標記端。將測試條下端插入緩沖液(有箭頭指示的蘸取樣本區)。不要插入過深,孵育過程中不再蓋試管的蓋子。測試條在緩沖液內放置10 min,取出、判讀結果。陰性者20 min后再次判讀作為最終結果。

1.2.2 判讀結果[5]：胎兒纖維連接蛋白陰性反應：測試條呈1條線；陽性反應：測試條呈現2條線；胎兒纖維連接蛋白呈陽性的判斷標準為濃度≥50 μg/L[6]。

1.2.3 檢測白帶常規和細菌性陰道病，支原體，衣原體的方法：無菌窺陰器暴露宮頸，用無菌棉拭子自陰道口內4 cm處采集陰道分泌物行白帶常規檢查、細菌性陰道病檢查；再用無菌棉球擦拭宮頸黏液，將一次性藻酸鈣無菌棉拭子伸入宮頸管內約1～2 cm，旋轉數周后停置10 s，拭子置于干凈塑料管即刻送檢，行支原體及衣原體DNA檢測。

1.3 統計分析方法

采用SPSS 18.0進行分析,率的比較用卡方檢驗和非參數的卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

fFN預測早產發生的敏感度[A/C(真陽性/患者總數)]、特異度[E/F(真陰性/健康總人數)]、陽性預測值[PPV=A/G(真陽性/陽性總數)]和陰性預測值[NPV=E/H(真陰性/陰性總數)]

2 結 果

2.1 非孕期患者fFN

檢測結果：180例非孕期復發性流產患者宮頸分泌物檢測fFN陽性數79例,陰性數101例。fFN陽性組中生殖道感染(包括雜菌性陰道炎即白帶常規檢查單純出現白細胞數增多者，念珠菌性陰道炎，細菌性陰道病，支原體、衣原體感染)陽性率為46.8%，fFN陰性組中生殖道感染陽性率為17.8%。兩組相比,差異有統計學意義(P< 0.05)，見表1。

表1胎兒纖維連接蛋白與生殖道感染的關系 例(%)

2.2 150例中晚孕婦女，于20～34周行fFN檢測，分別在7天內分娩者，14天內分娩者進行fFN陽性和陰性之間的非參數卡方檢驗，發現兩者在預測早產方面差異均有統計學意義(P<0.05)。對7天內分娩、14天內分娩進行分娩率的相互比較，發現差異均有統計學差異(P<0.05)，見表 2～3：

表2fFN檢測與7天內分娩的情況 ng/mL

表3fFN陽性與14天內分娩的關系

2.3 150例孕婦，7天內分娩者6例，其敏感度為85.7%，特異度為69.33%，陽性預測價值為13.33%，陰性預測價值為99%；14天內分娩者8例，敏感度為80%，特異度為68.67%，陽性預測價值為17.78%,陰性預測價值為98%，見表4。

表4胎兒纖維連接蛋白預測早產的準確性

3 討 論

3.1 人體纖維連接蛋白及胎兒纖維連接蛋白的生物學特征

胎兒纖維連接蛋白是人體20余種纖維連接蛋白的一種,主要分布于絨毛—胎盤子宮連接處、絨毛膜間隙基質和羊水中，在胎盤與子宮蛻膜的相互粘附和保護方面起著重要作用[8]。

3.2 胎兒纖維連接蛋白在預測早產方面的研究及爭議

1991年Lockwood及其同事[9]首次證明檢測宮頸分泌物中的胎兒纖維連接蛋白可用于預測自發性早產。對345例妊娠早中晚孕婦分為3組:①羊膜早破組65例(fFN陽性率為91.3%)②羊膜完整組提前宮縮組117例(早產60例，fFN陽性者59例中49例早產。fFN陰性者58例中11例早產)③正常妊娠對照組163例(fFN陽性率宮頸和陰道孕22周前為24%和17%，孕37周后為32%及17%，孕21～37周為4%和3%)。

Anwar[10]對133名有癥狀的孕婦進行fFN檢測用于排除早產有100%的敏感度及100%的陰性預測價值，對于排除短期內早產具有較大的意義。

國內外多個學者陸續研究證明，fFN預測早產的陰性預測價值高，但陽性預測價值低，其預測早產的臨床價值有限。Berghella[11]研究表明，既往證據表明，基于fFN結果管理可能會減少37周前的早產。 然而，我們對這一結果的信心有限，因為發現證據質量很低。

我們的研究表明fFN陽性與生殖道感染的相關性較高，可能的原因是正常情況下生殖道內皮細胞可分泌人體纖維連接蛋白，當生殖道局部發生炎癥反應時，引起細胞因子和酶釋放，如IL-1，IL- 6，TNF-α，進而致人體纖維連接蛋白的釋放增加，一方面誘導吞噬細胞向有FN沉積的損傷部位遷移，從而參與局部炎癥反應；另一方面通過巨噬細胞表面FN受體，發揮吞噬作用。因此定性檢測時，FN的釋放增加，與標記有抗fFN單克隆抗體相結合出現陽性反應。故生殖道發生感染時，fFN測試條可呈現出陽性，反之，fFN檢測出現陽性時，陰道局部可能發生炎癥反應。基于此，fFN檢測在臨床上應用受到限制。

3.3 fFN定性檢測在預測早產的準確性有限

Nguyen[12]等一項回顧性隊列研究表明，對孕婦行fFN定量分析可以更準確地預測有癥狀女性的早產，對于定量較高的高危患者可以進行更直接的干預，并降低了對低危患者不必要治療的成本和負擔。

本研究表明由于fFN在非妊娠婦女存在率極低，正常狀態下fFN定性檢測未能檢出，可當發生生殖道感染后fFN便出現假陽性的情況，故我們若在孕期行fFN定性檢測必然也會出現假陽性的情況，也恰好解釋了fFN檢測早產的陽性預測價值低的結論。對于fFN檢測陽性孕婦給予宮縮抑制劑或糖皮質激素沒有明確的指導價值，還需結合患者的癥狀及B超測量宮頸管長度等來綜合分析[13]。這也進一步證實了fFN定性檢測的局限性。

綜上所述，孕期fFN的定性檢測由于受到下生殖道感染的影響，其陽性預測價值較低，臨床中不能用于指導治療，對有早產征象的孕婦不能單純通過fFN檢測陽性便給予宮縮抑制劑及類固醇皮質激素。在臨床上我們可以根據其陰性預測價值較高的特點，減少過度干預[14]，節省社會資源及降低藥物副作用。