慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者感染耐亞胺培南鮑曼不動桿菌的危險因素分析

陳進永，許志明，林榮繁，鄧岳鳳 （廣東省廉江市人民醫院呼吸內科，廣東廉江 524400）

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種呼吸系統常見多發病，COPD急性加重(AECOPD)是患者就診入院、生活質量下降和致死致殘過程加速的最常見原因[1]。目前研究表明，細菌感染是AECOPD主要誘因，鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii，AB) 是感染AECOPD患者常見的病原菌[2]。近年來，由于抗生素大量使用原因，AB的耐藥性日益嚴重，特別是耐亞胺培南AB (imipenem-resistantAcinetobacter baumannii, IRAB)的檢出率逐漸增加，這給AECOPD的治療帶來極大的難題[3]。本研究將探討AB的耐藥特點及IRAB感染的危險因素，以期為AECOPD的診治和降低IRAB感染發生率提供依據。

1 資料和方法

1.1 實驗菌株來源

2017年1月至2019年11月在AECOPD患者下呼吸道中分離114株AB，AB來源于我院呼吸內科。鮑曼不動桿菌ATCC19606(藥物敏感性試驗質控株)由本院檢驗科提供。

1.2 藥物敏感性試驗及分組

采用全自動微生物分析儀(BD PHOENIX100)檢測AB對頭孢他啶、哌拉西林、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、環丙沙星、慶大霉素、阿米卡星、多粘菌素B、復方新諾明、替加環素及米諾環素等的藥物敏感性，藥物敏感性試驗結果判斷依據美國臨床和實驗室標準協會的標準[4]。根據AB對亞胺培南是否敏感把菌株分為IRAB組和亞胺培南敏感AB(imipenem-sensitiveAcinetobacter baumannii，ISAB)組。

1.3 AB在各級COPD中的分布

評估AECOPD患者的臨床嚴重程度分級，統計總體AB在各級 COPD 中的分布情況。COPD 臨床嚴重程度分級：第1秒用力肺活量(forced expiratory volume in one second，FEV1)<30%預計值，FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)<70%為 IV級(極重度)；30%預計值≤FEV1<50%預計值，FEV1/FVC<70%為Ⅲ級(重度)；50%預計值≤FEV1<80%預計值，FEV1/ FVC<70%為Ⅱ級(中度)；FEV1≥80%預計值，FEV1/FVC<70%為Ⅰ級(輕度)[5]。

1.4 IRAB感染危險因素分析

統計IRAB感染危險因素(年齡≥60歲、男、住院時間≥30 d、糖尿病、使用替加環素、使用碳青霉烯類抗生素、低蛋白血癥、機械通氣時間>7 d、使用抗生素類型≥2種、使用抗生素≥7 d、長期吸入糖皮質激素、入院APACHEⅡ評分>20分、入住ICU時間>7 d、右心衰、上1年因AECOPD住院≥1次、COPD臨床嚴重程度分級≥Ⅲ級、常規吸痰)，先進行單因素分析，再進行多因素分析。

1.5 統計學處理

統計軟件為SPSS24.0。計數資料采用Yates或Pearson卡方檢驗分析數據，危險因素采用單因素分析(當P<0.1時納入多因素Logistic回歸分析)。獨立危險因素采用多因素Logistic回歸分析，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 藥物敏感性試驗結果

IRAB占AB總數的73.7%(84株)，ISAB占26.3%(30株)。頭孢他啶、哌拉西林、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、環丙沙星、阿米卡星在IRAB組的耐藥率明顯高于ISAB組(P<0.01或0.05)。藥物敏感性試驗結果見表1。

2.2 AB在各級COPD中的分布情況

114株AB在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級COPD的構成比分別是8.8%(10株)、16.7%(19株)、49.1%(56株)、25.4%(29株)。IRAB在Ⅲ～Ⅳ級COPD的構成比明顯高于Ⅰ～Ⅱ級COPD(P<0.01)，見表2。

表1 兩組耐藥株檢出結果比較 株(%)

表2 兩組各級COPD的分布情況 株(%)

2.3 IRAB感染危險因素的單因素分析

危險因素住院時間≥30 d、糖尿病、使用替加環素、使用碳青霉烯類抗生素、機械通氣時間>7 d、入院APACHEⅡ評分>20分、入住ICU時間>7 d、上1年因AECOPD住院≥1次、COPD臨床嚴重程度分級≥Ⅲ級及常規吸痰等均符合多因素Logistic回歸分析的納入條件(均P<0.1)，見表3。

2.4 IRAB感染危險因素的多因素分析

危險因素包括住院時間≥30 d、使用替加環素、使用碳青霉烯類抗生素、機械通氣時間>7 d、入住ICU時間>7 d、COPD臨床嚴重程度分級≥Ⅲ級的P值均<0.05，見表4。

3 討論

本組IRAB占AB總數的73.7%，略低于暨南大學附屬第一醫院的檢出率(81.3%)[6]，但高于新疆醫科大學附屬腫瘤醫院ICU的30.67%[7]，提示各地區和各科室的IRAB檢出率存在差異，呼吸內科醫護人員應考慮到IRAB在AECOPD患者中的特點，從而進行個體化處理。鑒于IRAB的構成比如此之高，呼吸內科醫護人員應采取措施預防像臺北國防醫學中心三軍總醫院出現IRAB暴發流行的情況出現[8]，例如進行手衛生教育和建立危重值預警系統等，對懷疑是IRAB感染的AECOPD患者，應及時送檢標本，并根據AECOPD患者的病情和藥物敏感性結果合理使用藥物。

表3 IRAB感染危險因素的單因素分析 株(%)

表4 IRAB感染危險因素的多因素分析

本研究發現耐藥率超過50%的抗生素有9種之多(如頭孢他啶、哌拉西林、頭孢吡肟等)，提示感染AECOPD患者AB的耐藥形勢極其嚴峻，上述抗生素在經驗用藥時要慎重，平時應嚴格按照藥物敏感性結果進行用藥，從而避免上述抗生素的耐藥率進一步升高。耐藥率較低的抗生素僅4種(阿米卡星、多粘菌素B、替加環素、米諾環素)，提示如有適應證，經驗用藥時應盡量使用上述4種藥物，但也應密切關注上述抗生素的不良反應(例如替加環素相關急性胰腺炎等)。頭孢他啶、哌拉西林、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、環丙沙星、阿米卡星在IRAB組的耐藥率明顯高于ISAB組，其機制可能是AB對碳青霉烯類抗生素的耐藥機制主要包括外膜孔蛋白改變、產碳青霉烯酶、外排泵活性增強、整合子機制以及青霉素結合蛋白位點改變等，而這些機制中除了可導致亞胺培南耐藥外，還可導致其他抗生素耐藥，如外排泵活性增強可導致氟喹諾酮類抗生素環丙沙星耐藥[9]。IRAB在Ⅲ～Ⅳ級COPD的構成比明顯高于Ⅰ～Ⅱ級COPD，提示AECOPD的病情越嚴重其感染細菌的耐藥性也越嚴重，這與鐘如柱等[10]報道的類似。

糖尿病與AECOPD患者感染IRAB關系密切，這可能與糖尿病患者免疫力常低下，并發癥較多，接受機械通氣等操作也較為常見有關。入院APACHEⅡ 評分>20分也與AECOPD患者感染IRAB 關系密切，可能是因為入院APACHEⅡ評分越高，說明AECOPD患者病情越嚴重，接受侵襲性操作和使用高級抗生素(如碳青酶烯類抗生素)的概率也越高，從而易導致AECOPD患者感染IRAB或使原來感染的AB獲得相關耐藥基因。

IRAB廣泛存在醫院環境中，住院時間越長，患者接觸到IRAB和發生感染的概率也越高；同時，住院超過30 d的AECOPD患者的病情比較嚴重，免疫力也較為低下，接受侵入性操作的概率也高，因此容易感染IRAB[9]，因此住院時間≥30 d是AECOPD患者感染IRAB的獨立危險因素。使用替加環素和碳青霉烯類抗生素均是AECOPD患者感染IRAB的獨立危險因素，這與國內外報道的一致[11-12]，這可能與替加環素和碳青霉烯類抗生素均容易導致ISAB菌株減少，最后使患者出現菌群失調，進而使IRAB大量繁殖成為致病菌有關[11]。機械通氣時間>7 d亦是AECOPD患者感染IRAB的獨立危險因素，可能是因為機械通氣可機械性阻斷黏液纖毛運動，使呼吸道喪失對空氣的濾過功能以及導致黏液停滯，同時氣管插管尖端等可損傷氣管上皮進而破壞氣管的生理屏障，最后降低患者的抵抗力有關。IRAB在ICU 環境中分布廣泛且長期存活，同時入住 ICU的患者的病情危重，免疫力低下，侵入性操作較多，因此入住ICU時間>7 d是AECOPD患者感染IRAB的獨立危險因素。COPD臨床嚴重程度分級≥Ⅲ級是AECOPD患者感染IRAB的獨立危險因素，可能是此類患者病情重，急性加重期持續時間、住院時間和抗菌藥物使用時間均長，進而增加IRAB感染的風險[10,12]。

綜上所述，感染AECOPD患者AB的耐藥形勢嚴峻(尤其是IRAB)，IRAB感染COPD 臨床嚴重程度分級≥Ⅲ級的患者最為常見，而且AECOPD患者感染IRAB的危險因素眾多，其中住院時間≥30 d、使用替加環素、使用碳青霉烯類抗生素、機械通氣時間>7 d、入住ICU時間>7 d、COPD臨床嚴重程度分級≥Ⅲ級均是獨立危險因素。