利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳劑在肝癌TACE 相關疼痛管理中的應用

王天成，馬 聰，肖煜東，張子曙

肝細胞癌（HCC）是肝臟最常見的惡性腫瘤[1]，占全球腫瘤致死原因的第3 位。相比全球其他地區，肝細胞癌在亞洲和非洲的發病率較高[2]。

對于早期肝癌患者，肝移植、手術切除及射頻消融是最有效的治療方法[3]。但是，大多數肝癌患者確診時已是中晚期，失去了根治性治療的機會[4]。TACE 是治療中晚期肝癌的一線方法，國內外已經有多個隨機對照研究證明TACE 可以有效地延長患者的生存期[5-6]。疼痛是TACE 術中及術后最常見的癥狀[7-8]。目前，諸如哌替啶，嗎啡之類的麻醉藥品，廣泛用于TACE 術中及術后的疼痛管理。但嗎啡及哌替啶的藥物半衰期較短，不能起到長效的止痛作用。除此之外，大劑量、高頻度使用阿片類藥物，會使患者產生精神及心理上的依賴。

利多卡因是一種在特定區域可以產生可逆性痛覺消失的藥物，常用于神經阻滯[9]。當利多卡因用于止痛時，一般在數分鐘之內起效，效果可以維持數小時[10-11]。相關研究證實，在栓塞前經肝動脈推注利多卡因100 mg 可以有效地緩解患者術中的疼痛[10]。但經肝動脈直接注入利多卡因時，由于血液沖刷及稀釋，利多卡因的止痛效果明顯降低，止痛時間明顯縮短。TACE 術中，超液化碘油是最常見的運載化療藥物的溶劑，它可以作為化療藥物的載體，起到緩慢釋放化療藥物的作用。推測，以一定比例（油包水技術，油水比例為2∶1）將利多卡因與表阿霉素及超液化碘油混合可以起到利多卡因的緩釋作用，從而延長利多卡因作用時間，達到長效控制患者TACE 術中和術后疼痛的目的。本研究旨在探討利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳劑在緩解TACE 術中及術后患者疼痛的有效性及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究經醫院倫理委員會審查，批準。招募2018 年11 月 至2019 年5 月55 例 接 受TACE 治療的肝癌患者，其中男48 例，女7 例，平均年齡（50.8±12.0）歲，19 例患者初次接受TACE 治療，36例患者再次或多次接受TACE 治療。隨機方法采用最小化法，動態隨機地將患者分為A 組（n=28）與B組（n=27）。研究藥品主要為表阿霉素（鹽酸表柔比星粉針 10 mg，山東新時代）、利多卡因（2%利多卡因注射液 100 mg，5 mL，河北天成）、碘化油注射液（10 mL，Guerbet，France），其中，表阿霉素用量為50 mg/m2（肝功能儲備差、高齡或門靜脈受腫瘤侵犯的患者適當減量），超液化碘油用量視腫瘤大小而定，使用總量不超過20 mL。A 組在栓塞前通過導管一次性注入利多卡因100 mg，再注入表阿霉素-超液化碘油乳劑（表阿霉素用注射用水配置），B 組先用利多卡因5 mL 混合表阿霉素（表阿霉素用利多卡因注射液配置），再與超液化碘油混合形成利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳劑，術中直接注入利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳劑。

1.1.1 病例納入標準 ①年齡＞20 歲；②明確診斷的肝細胞癌［診斷標準：AFP 大于400 μg/L，排除妊娠，生殖系統腫瘤，活動性肝病及肝轉移瘤，并且有一項典型的肝細胞癌影像學表現；具有兩種典型的影像學表現（超聲、增強CT、MRI 或者選擇性肝動脈造影），病灶＞2 cm；病理診斷為肝細胞癌］；③Child-Pugh 評分A 級或B 級；④ECOG 評分0 分、1分；⑤血紅蛋白≥85 g/L；⑥白細胞≥2 000/mm3；⑦中性粒細胞≥1 000 /mm3；⑧總膽紅素≤50 μmol/L；⑨天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶≤正常值上限10 倍；⑩INR≤1.8；?血清白蛋白25 g/L；?血清肌酐≤正常上限的1.5 倍。

1.1.2 排除標準 ①近3 年有其他惡性腫瘤病史的患者；②無法控制或者嚴重的心血管疾病；③急性細菌感染；④HIV感染或者與免疫缺陷有關的疾病；⑤血糖控制不良的糖尿病患者；⑥自身免疫性肝炎；⑦HBV DNA 復制活躍但未接受有效抗病毒治療的患者；⑧經常使用非甾體類抗炎藥或類固醇的患者；⑨有肝外轉移或門靜脈癌栓且術前疼痛評分≥3 分的患者；⑩術前或術中發現明顯的肝動脈門靜脈瘺或肝動脈肝靜脈瘺，無法進行傳統碘油TACE 的患者。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 符合入組條件的患者，入院時完善相關影像學，實驗室檢查，確定患者有無手術指征，告知患者及患者家屬研究目的并取得同意，自愿配合完成本次研究。

1.2.2 利多卡因-表阿霉素配伍穩定性檢測 根據術中可能使用的表阿霉素劑量范圍，選擇低，中，高3 個濃度進行配置，分別為40 mg 表阿霉素混5 mL利多卡因、60 mg表阿霉素混合5 mL利多卡因、80 mg 表阿霉素混合5 mL 利多卡因。室溫避光條件下連續觀察3 種不同濃度混合液24 h，觀察指標主要有顏色變化、有無沉淀生成及溶液pH 值。結果顯示經過24 h 室溫避光條件放置后，各組混合液性狀均未發生肉眼可見變化，未出現肉眼可見沉淀、渾濁、結晶生成和顏色變化，pH 值未見明顯改變。這表明表阿霉素-利多卡因混合液在24 h 內保持穩定，表阿霉素，利多卡因配伍相對穩定。

1.2.3 TACE 治療方法 患者取仰臥位，常規消毒鋪單，利多卡因局部麻醉，超聲引導下行股動脈穿刺，置入5 F 鞘管，Rh 或Cobra 導管置于腹腔干造影，明確病灶大小，部位，數量及供血情況后，微導管超選至腫瘤供血動脈，行化療栓塞，未發現明顯病灶者，繼續尋找膈動脈，肋間動脈，胸廓內動脈，腸系膜上動脈，右腎動脈等。A 組在栓塞前通過導管一次性注入利多卡因100 mg，再注入表阿霉素-超液化碘油乳劑，B 組在栓塞術中注入利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳劑，利多卡因用量同樣為100 mg。在TACE 治療過程中，所有患者術中均接受8 mg 昂丹司瓊和10 mg 地塞米松。術后予以動脈壓迫止血，下肢制動12 h。術后常規護肝，補液等，若出現不良反應，及時對癥處理。

1.2.4 疼痛觀察 所有患者在接受TACE 術前及術后3 d 內，采用VAS，對疼痛進行評估。當患者的疼痛評分大于6 分時，給予鎮痛治療。術后常規給予曲馬多（鹽酸曲馬多注射液 100 mg），若疼痛劇烈，則使用哌替啶（哌替啶注射液100 mg*1，湖北宜昌）。詳細記錄患者的一般情況，術后止痛藥的使用量，術后出現的不良反應等。

1.3 統計學方法

應用SPSS17.0 （SPSS Inc, Chicago, IL）對數據進行統計分析，計量資料用均數±標準差或中位數（四分位間距）表示，計量資料之間比較使用獨立樣本t 檢驗或Mann-Whitney U 檢驗；計數資料用百分比表示，計數資料之間比較用想χ2檢驗或者fisher 精確檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本研究共觀察55 例患者，A 組納入患者28 例，B 組納入患者27 例。所有患者術前均無明顯腹痛（疼痛評分＜3），患者的一般情況如表1。超液化碘油使用總量不超過20 mL，具體數量依腫塊大小而定。在A，B 兩組中，患者的年齡、性別、Chlid-Pugh評分、ECOG 評分、TACE 手術時長、碘油使用量、表阿霉素使用量等一般資料及信息均無統計學差異（P＞0.05）。

2.2 疼痛發生情況

在術前及術后72 h 內的觀察中，A，B 兩組患者在術前的疼痛評分差異無統計學意義（P＞0.05），在術中及術后24 h 內（0、4、8 和24 h），B 組患者疼痛評分明顯小于A 組（P＜0.01），在48 和72 h，兩組患者疼痛評分差異無統計學意義（P＞0.05）。圖1顯示，在術中（T0），兩組患者疼痛程度均達到峰值，術中（T0）至術后24 h 時間段，兩組患者的疼痛程度逐漸降低，24 h 后，患者疼痛程度明顯下降。止痛藥使用方面，B 組TACE 術后曲馬多使用量小于A組（P＜0.05），兩組患者術后哌替啶使用量無統計學差異（P＞0.05）。（見表2）

表1 患者一般資料及信息表

圖1 疼痛評分-時間曲線

2.3 術后不良反應

在術后不良反應中，共統計了除疼痛外，惡心嘔吐，便秘，失眠等不良反應發生率。A 組（n=28）中，9 例（32.1%）患者出現惡心嘔吐，3 例（10.7%）患者出現便秘，3 例患者出現失眠（10.7%）。B 組（n=27）中，6 例（22.2%）患者出現惡心嘔吐，4 例（14.8%）患者出現便秘，5 例（18.5%）患者出現失眠，兩組患者的不良反應發生率無統計學差異（P＞0.05）。

3 討論

TACE 是中晚期肝癌的一線治療方法，通過選擇性地栓塞腫瘤供血動脈和灌注化療藥物，有效地提高了患者的生存率，改善了患者的預后[12]。然而，TACE 后常見不良反應有腹痛、惡心嘔吐、失眠、食欲不振等，也稱栓塞后綜合征，而腹痛，正是栓塞后綜合征的主要表現之一。據統計，60%～90%的患者會在術中及術后出現不同程度的腹痛[13]，其原因可能為：①栓塞劑逐步栓塞了腫瘤的供血血管，引起該血管供血區的缺血，出現疼痛；②缺血腫脹引起的短時肝體積膨脹導致的包膜牽拉，引起疼痛；③其他動脈的醫源性誤栓造成非靶器官的栓塞；④組織缺血后繼而出現一系列缺血壞死的病理過程一壞死性疼痛[14-16]。傳統肝癌栓塞治療一般是用化療藥物-超液化碘油混合乳劑來進行化療栓塞。栓塞治療的效果與病灶內碘油的沉積成正比，病灶內碘化油沉積得越致密，治療效果越好，但與此同時，栓塞越徹底，相應的致痛因素也越多，疼痛也越強烈[17]。目前在 TACE 術中及術后都會采用不同的方式給以鎮痛處理，常用的止痛藥物如哌替啶、嗎啡等。此類藥物可控制一部分患者的劇烈疼痛，但因半衰期短而不能達到長時間穩定的止痛效果，從而影響患者的睡眠和正常生活。嗎啡控釋片雖可達到12 h 的止痛效果，但可致嚴重的便秘、惡心、嘔吐等不良反應[18]。國內外學者為解決這個難題做過大量的臨床研究，Guo 等[19]發現聯合使用帕瑞昔布和舒芬太尼可以緩解TACE 術后疼痛，Feng 等[15]提出人參皂苷和地塞米松聯用的方式可以預防及減輕TACE 術后疼痛，Xu 等[16]認為健脾理氣類的中草藥在一定程度上可以緩解TACE 術后疼痛，Lee 等[10]通過臨床實驗證實，栓塞前經動脈導管一次性輸注100 mg 利多卡因，可以有效地緩解患者術中疼痛，但該實驗并未對患者術后疼痛情況進行詳細研究。以上方法對緩解TACE 術中或術后疼痛均有一定作用，但是部分方法僅適用于緩解TACE 術后疼痛，并不適用于緩解術中疼痛，且由于止痛藥物半衰期短，患者需多次服用藥物，這又在一定程度上影響著患者的生活及睡眠質量。綜上所述，探索出一種可以長效、安全地緩解TACE 術中及術后疼痛的方法至關重要。因此，本研究的目的是探討利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳劑用于緩解TACE 術中及術后患者疼痛的有效性及安全性。

表 2 VAS 疼痛評分

前期研究顯示，患者的疼痛高峰一般處于TACE 術中至術后24 h 這個時間段[20]。本研究顯示，采用“油包水”技術（油水比例為2∶1）經肝動脈注入利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳劑可以在術中及術后24 h 內有效減輕患者疼痛（P＜0.01）。（所謂油包水是指：碘油與化療藥物溶液配比為2∶1 或者3∶1，并且油水乳濁液配制完成后應進行體外試驗，即將乳濁液滴入生理鹽水中測試，乳濁液應該呈油滴狀，否則配制不成功。）因此，本研究認為利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳劑可以起到緩釋利多卡因的作用，可以有效地延長利多卡因作用時間，減輕患者TACE 術中及術后的疼痛。除此之外，通過碘油包裹利多卡因的方式，利多卡因可以更精準地作用于止痛部位，進一步提高了利多卡因在肝臟組織中的濃度，從而起到更好的止痛效果。止痛藥使用方面，B 組TACE 術后曲馬多使用量小于A 組（P＜0.05），說明利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳劑可以有效減輕患者術后疼痛，減少術后止痛藥物使用量，提高患者住院期間生活質量。術后不良反應方面，共記錄除疼痛外，惡心嘔吐，便秘，失眠等與利多卡因相關的不良反應發生率。據統計，兩組患者的不良反應發生率無統計學差異（P＞0.05），這證明栓塞術中經動脈導管注入利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳劑是一項安全的操作。

本研究具有一定局限性：①本研究為單中心研究，樣本量較小，結果可能出現偏倚。②疼痛是一種主觀體驗，與多種因素相關（生理，心理，文化修養，生活環境等），因此，使用視覺疼痛評分量表不能完全精確地評定患者疼痛程度。③Khalaf 的研究顯示，既往出現過TACE 栓塞后疼痛的患者會在下一次TACE 術中及術后對疼痛更加敏感，相應地，栓塞后疼痛發生率也會隨之提高[7]。本研究中，部分患者既往出現過TACE 栓塞后疼痛，盡管兩組患者的一般資料及信息無統計學差異，但這仍可能會在一定程度上影響患者術后疼痛程度。④本研究沒有動態地觀察到利多卡因緩慢釋放的過程。后期，將行多中心研究，擴大樣本量，進一步統計分析，同時設計體外釋放實驗，繪制利多卡因緩釋曲線，以證實利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳劑可以起到利多卡因緩釋的作用。

綜上所述，本研究前瞻性地證實利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳劑可以起到利多卡因緩釋的作用，從而延長利多卡因的止痛時間，減輕患者TACE 術中及術后的疼痛。因此，對于需要行碘油TACE 治療的肝癌患者，可以采用經肝動脈注入利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳劑的方式，降低患者TACE 術中及術后的疼痛，以提高患者住院期間生活質量。