n-3多不飽和脂肪酸的抗炎作用和2型糖尿病

孫桂菊，柳和春，許登峰，陸怡霏

·營養(yǎng)健康促進·

n-3多不飽和脂肪酸的抗炎作用和2型糖尿病

孫桂菊，柳和春，許登峰，陸怡霏

東南大學公共衛(wèi)生學院，南京，210009。

眾多研究表明，n-3多不飽和脂肪酸（n-3PUFA）具有抗炎作用，同時也與2型糖尿病（T2DM）的發(fā)生發(fā)展有關。本文對n-3PUFA通過抗炎作用改善T2DM的作用進行了闡述，為n-3PUFA在T2DM預防和治療中的應用提供科學依據。

n-3多不飽和脂肪酸；炎癥因子；2型糖尿病

糖尿病已成為威脅人類健康最重要的慢性非傳染性疾病之一。2019年國際糖尿病聯盟數據顯示，全球20~79歲糖尿病患者總數達4.63億，占該年齡段人口總數的9.3%；我國20~79歲糖尿病患者總數為1.16億[1]。2013年涉及我國31個省級行政單位的研究顯示，糖尿病患病率在5.4%~ 22.1%，北部地區(qū)患病率高，西部和南部地區(qū)患病率低[2]。《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015年）》顯示，2012年我國18歲及以上居民糖尿病患病率為9.7%[3]，其中，江蘇省18歲以上居民糖尿病患病率為8.9%[4]。南京市成人糖尿病患病率是7.4%，隨著年齡的增加，糖尿病的患病率有明顯增高的趨勢，60歲以上人群糖尿病患病率達19.8%[5]。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是糖尿病患者特別是2型糖尿病患者死亡的主要原因，成年糖尿病病人的CVD發(fā)病風險高出無糖尿病人群2~4倍[6]。研究表明，n-3多不飽和脂肪酸（N-3 polyunsturated fatty acid，n-3 PUFA）與2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和炎癥均有關系，尤其炎癥水平在慢性病發(fā)生發(fā)展中的作用近年來成為醫(yī)學的研究熱點，但動物試驗和體外試驗研究較多。下面就n-3 PUFA的抗炎作用及其在T2DM發(fā)生發(fā)展中作用的人群研究資料進行分析和闡述。

1 n-3 PUFA在體內的代謝轉化及產物

膳食中n-3 PUFA來源分為動物性來源和植物性來源。動物性來源主要為海產品，以二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid，DHA）為代表，植物性來源主要為亞麻籽油、紫蘇油等，以-亞麻酸（Alpha-linolenic acid，ALA）為代表。n-3和n-6 PUFAs在生物體內都發(fā)揮重要作用，這兩族PUFA在功能上相互協調制約，共同調節(jié)生物體的生命活動。如圖1所示，n-6 PUFA的母體是亞油酸（linoleic acid，LA），由它可衍生出γ-亞麻酸（γ-linolenic acid，GLA）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）等；n-3 PUFA的母體是ALA，可轉化成EPA、二十二碳五烯酸（docosapentaenoic acid，DPA）和DHA。Delta-5去飽和酶（D5D）和Delta-6去飽和酶（D6D）是由FADS1和FADS2基因編碼的，是n-3和n-6 PUFA代謝的共同關鍵酶[7]。n-6系列的AA可產生二十碳烷酸（PGE2、PGI2、TXB2和LTB4），n-3系列的EPA可產生二十碳烷酸（PGE3、PGI3、TXB3和LTB5）。來自n-6 PUFAs的TXB2有強烈的血小板凝集和血管收縮作用，而來自n-3 PUFAs的TXB3則無血小板凝集作用，而且血管收縮作用極弱[8]；來自n-6 PUFA的LTB4是促白細胞趨吞噬、血小板凝集、增強血管通透性和促進溶酶體酶釋放的重要炎性介質，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素-6（interleukin 6，IL-6），而來自n-3 PUFA的LTB5在這些方面的作用則較LTB4小得多。另外，n-3 PUFA代謝過程中還產生具有抗炎作用的其他內分泌素，如緩解因子、神經保護因子[9]。盡管ALA可以在體內轉化成EPA和DHA，但是其轉化率非常低。所以人體必須攝入一定量含有EPA和DHA的食物（如魚油），才能達到最佳能量代謝比例。不同年齡和性別的ALA轉化率亦不相同。男性ALA轉化為EPA和DHA的轉化率分別為4%~8%和0%~4%。女性中的ALA轉化率較高，分別為21%和9.2%[10]。見圖1。

圖1 n-3和n-6 PUFAs代謝途徑

2 n-3 PUFA與2型糖尿病

在過去的幾十年間，盡管發(fā)表了不少關于膳食n-3 PUFA攝入與糖尿病發(fā)病風險的研究，其結論仍存在爭議。研究結果一方面顯示n-3 PUFA可降低T2DM風險，如日本[11]、新加坡華人[12]、中國上海女性隊列研究[13]均顯示攝入較多的魚類等海產品與T2DM發(fā)病風險呈負相關。2019年我國的一項前瞻性隊列研究顯示n-3 PUFA攝入量低可能與較高的T2DM風險有關[14]。隨機對照研究顯示，魚油對老年T2DM患者胰島素敏感性有改善作用[15]，且動物性來源（魚油）、植物性來源（紫蘇油）及動植物性來源（魚油+ALA）兼有的n-3 PUFA在改善T2DM合并血脂異常人群糖代謝方面均有作用[16]。另一方面研究顯示，n-3 PUFA與糖尿病發(fā)病風險相互關系在不同種族人群中的研究不一致。2016年一項前瞻性隊列研究的meta分析顯示，在亞洲人群中，n-3 PUFA與糖尿病發(fā)病風險呈負相關，在西方人群中則呈現正相關[17]。24項隊列以及病例對照研究也發(fā)現，亞洲人群攝入魚類和海洋性n-3 PUFA可降低T2DM發(fā)生風險，攝入高劑量魚類和海洋性n-3 PUFA對西方人群則是危險因素[18]。

3 炎癥因子與n-3 PUFA

炎癥反應的基本要素包括炎癥細胞（巨噬細胞、粒細胞、淋巴細胞、血小板、內皮細胞）、炎癥介質（TNF、IL、PAF、LTs、PGs、粘附分子、自由基、溶酶體酶、蛋白酶、緩激肽、補體系統(tǒng)等）、靶細胞（器官或系統(tǒng)的實質細胞、上皮細胞等）以及引起的效應（微循環(huán)障礙和內臟器官代謝功能和形態(tài)損傷、凝血功能紊亂、微血管微血栓形成等）。在炎癥過程中由細胞釋放或由體液產生的、參與或引起炎癥反應的化學物質稱為炎癥介質（inflammatory mediators）。細胞因子（cytokine）是眾多炎性介質的一部分。細胞因子是多種細胞所分泌的能調節(jié)細胞生長分化、調節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生、創(chuàng)傷愈合等具有生物活性的低分子量蛋白質或多肽的總稱，包括白細胞介素（interleukins，ILs）、干擾素(interferon，IFN)、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、集落刺激因子(colony- stimulating factor，CSF)、趨化因子（chemokines）、生長因子（growth factor，GF）[19]。細胞因子具有介導天然免疫、介導和調節(jié)特異性免疫應答、誘導凋亡、刺激造血等功能，近年來與慢性非傳染性疾病的關系也引起了廣泛關注。體內炎癥反應的發(fā)生是促炎-抗炎因子的平衡的結果，如腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、白細胞介素-6、血栓素A2、白三烯、血小板活化因子及氧自由基、C反應蛋白（C- reactive protein，CRP）、前列腺素等是促炎因子，而IL-4、IL-10、IL-13等，轉化生長因子-β1(TGF-β1)、脂聯素，抗氧化維生素等是抗炎因子。

膳食n-3 PUFA也能影響體內的炎性水平，屬于抗炎因素。n-3 PUFA抗炎癥反應的作用機制：一是n-3 PUFA富集于細胞膜，提高細胞膜EPA和DHA脂肪酸的比例，影響胞內信號傳導，抑制炎癥相關的轉錄因子NF-kappa B的轉錄活性[20]，從而減少促炎性細胞因子TNF-alpha、IL-6和IL-8等的表達[21]；二是如前所述，n-3 PUFA可以抑制花生四烯酸類產生促炎癥調節(jié)作用的前列腺素（PGE2）和白三烯B4等；三是n-3 PUFA代謝生成具有消炎、止痛等生理活性的衍生物，如經酶催化產生消退素（resolvins）和保護素（protectins），可刺激中性粒細胞和巨噬細胞等分泌產生抗炎性細胞因子IL-4、IL-10、IL-13等，來減弱炎癥反應，調節(jié)機體炎癥水平。實驗研究證實，消散素和保護素在關節(jié)炎、結腸炎、哮喘、急性腎損傷等多種炎性疾病中發(fā)揮重要的抗炎作用[22-24]。Resolvin E1，resolvin D1和protectin D1能抑制浸潤性中性粒細胞的細胞遷移，從而減輕局部炎癥[24]。此外，resolvin D1和protectin D1還能抑制TNF-and IL-1的產生，從而減弱炎癥反應[25]。

4 n-3 PUFA抗炎作用在改善T2DM中的作用

近年來，眾多研究表明，體內高炎性水平與胰島素抵抗、T2DM、高脂血癥、動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、CVD等有關，因此，n-3 PUFA可能影響T2DM的發(fā)生發(fā)展及合并AS和CVD的風險。一項針對8項隨機對照研究的meta分析表明，接受n-3PUFA補充劑（無論EPA還是DHA）的T2DM患者的CRP水平明顯降低[26]。Bahreini等[27]的meta分析表明，補充n-3 PUFA或富含n-3 PUFA的食物干預均會增加T2DM患者中血清中脂聯素的水平，亞組分析表明對脂聯素的作用，干預時間≤8周者無影響，而干預時間>8周時，可以提高血脂聯素水平。脂聯素可以抑制腫瘤壞死因子的生成與釋放，具有一定的抗炎癥作用。這些發(fā)現支持了n-3 PUFA通過影響脂聯素水平發(fā)揮對T2DM患者的有益作用。另外，n-3 PUFA通過升高脂聯素水平，抑制促炎細胞因子和核因子-kB蛋白表達，進一步改善胰島素代謝并減輕炎癥水平，從而起到抗AS作用[28]。2019年，一項meta分析發(fā)現，n-3 PUFA可以降低糖尿病和CVD患者的炎性生物標志物，改善相關糖脂代謝相關指標[29]。但也有研究表明，在長期存在、控制良好的T2DM和AS患者中，使用高劑量的n-3PUFA（每天1 g的EPA和1 g的DHA，干預3個月）進行治療沒有改善凝血、代謝和炎癥狀態(tài)的作用。

事實上，n-3 PUFA作為膳食補充劑或保健食品在居民中的服用率在不斷上升。盡管n-3 PUFA的抗炎作用在改善T2DM中的作用已經有一些人群研究報道，但仍需更大樣本量和更長研究周期的研究，以提供更多的科學證據。

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Anti-inflammatory Effect of N-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Type 2 Diabetes Mellitus

Many studies have shown that N-3 polyunsaturated fatty acids (n-3PUFA) have anti-inflammatory effects and are also related to the occurrence and development of type 2 diabetes mellitus (T2DM). In this paper, the role of n-3PUFA in improving T2DM through anti-inflammatory effect is described, which provides scientific basis for the application of n-3PUFA in the prevention and treatment of T2DM.

N-3 polyunsaturated fatty acids; Inflammatory factors; Type 2 diabetes mellitus

10.16117/j.cnki.31-1974/r.202002002

國家自然基金面上項目（81872618）。

孫桂菊（1963—），女，山東淄博人，博士，教授，主要研究方向為營養(yǎng)與慢性病，gjsun@seu.edu.cn。

2020-04-19。