N-2-(3,4-亞甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-環戊烯基-1-丙基)胺的合成*

肖和盛,王曉季,黃雙平

(1. 江西科技師范大學藥學院，江西 南昌 330013；2.江西科技師范大學生命科學學院，江西 南昌 330013)

三尖杉堿是天然抗癌產物——三尖杉堿類化合物的母核，其衍生物三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿具有很強的抗癌活性，臨床運用于急、慢性白血病以及紅斑狼瘡等疾病的治療，其作用機制主要有抑制蛋白基因的表達，誘導細胞凋亡和細胞分化[1～9].三尖杉堿的合成重點在于含氮螺環的構建，而已報道的合成路線中，以氮原子為核心來構建螺環的方法最為常用，其中，Tietze等[10]以直鏈胺為原料通過一種較為獨特的方法完成了三尖杉堿的合成.基于此，本文設計了一條以環戊二烯基鈉和3-溴丙酸甲酯為起始原料，經6步反應合成了直鏈胺—— N-2-(3,4-亞甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-環戊烯基-1-丙基)胺的合成.合成路線如圖1所示：

圖1 目標化合物的合成路線

1 實驗

1.1 主要試劑與儀器

環戊二烯基鈉、二水合氧化三甲胺(TMAO)，分析純，百靈威科技有限公司；3-溴丙酸甲酯、硼烷二甲硫醚絡合物、2-甲基-2-丁烯、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、二異丁基氫化鋁(DIBAl-H)、3,4-亞甲二氧基苯乙胺、四氫呋喃、戴斯馬丁氧化劑(DMP)，分析純，薩恩化學技術(上海)有限公司；二氯甲烷、甲醇，分析純，西隴科學股份有限公司；硼氫化鈉、氯甲基甲醚(MOMCl)，分析純，山東西亞化學股份有限公司.AC-P400型核磁共振儀，德國 Bruker公司.

1.2 實驗步驟

1.2.1 3-環戊二烯基丙酸甲酯(1)的合成

在1 000 mL圓底燒瓶中加入33.4 g(0.2 mol)3-溴丙酸甲酯和290 mL四氫呋喃，開啟攪拌，降溫至-78 ℃.氮氣保護下，緩慢滴加17.62 g(0.2 mol)環戊二烯基鈉，滴加完，在-78 ℃下攪拌3 h后，往圓底燒瓶內加入100 mL二氯甲烷，用TLC(薄層色譜)監測反應.反應完畢，升溫至室溫.用硅藻土過濾，減壓濃縮溶劑，粗產物經硅膠柱層析分離純化，得產物22.87 g，淡黃色液體，產率：75.2%.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 6.45 ～ 6.39 (m, 1H), 6.27 (d,J=5.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.99～2.88 (m, 2H), 2.77 (t,J=7.5 Hz, 2H), 2.63～2.54 (m, 2H).

1.2.2 3-(4-羥基-1-環戊烯基)丙酸甲酯(2)的合成

氮氣保護下，在潔凈干燥的500 mL圓底燒瓶中加入3.00 g(0.04 mol)的硼烷二甲硫醚絡合物和160 mL的四氫呋喃，降溫至0 ℃，緩慢滴加5.54 g(0.079 mol)2-甲基-2-丁烯，加完，0 ℃下攪拌2 h后，緩慢滴加5 g(0.033 mol)化合物(1)，0 ℃下攪拌1 h，升溫至常溫，攪拌2 h，減壓蒸除溶劑四氫呋喃，加入130 mL甲苯.轉移至潔凈干燥的1 000 mL三口圓底燒瓶中，加入21.93 g(0.197 mol)二水合氧化三甲胺，然后加熱回流，反應2 h，TLC(薄層色譜)監測反應.反應完畢，冷卻降溫，加入30 mL飽和氯化銨溶液，攪拌1 h，用乙酸乙酯進行萃取(3 × 25 mL)，合并有機相，用飽和食鹽水(1 × 50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥.過濾，減壓濃縮溶劑，粗產物經硅膠柱層析分離純化，得產物4.89 g，無色液體，產率：87.5%.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 5.32 (s, 1H), 4.48 (d,J=6.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.70 ～ 2.55 (m, 2H), 2.52 ～ 2.44 (m, 2H), 2.41 (d,J=7.2 Hz, 2H), 2.30 (dd,J=23.6 Hz,J=15.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H).

1.2.3 3-(4-甲氧基甲基-1-環戊烯基)丙酸甲酯(3)的合成

氮氣保護下，在潔凈干燥的500 mL圓底燒瓶中加入4.89 g(0.029 mol)化合物(2)和150 mL二氯甲烷.降溫至0 ℃，滴加14.86 g(0.115 mol)的N,N-二異丙基乙胺，加完攪拌15 min，緩慢滴加9.26 g(0.115 mol)氯甲基甲醚，加完，攪拌10 min，升溫至室溫，TLC(薄層色譜)監測反應.反應完畢，加水淬滅.用二氯甲烷萃取(3 × 25 mL)，合并有機相，用飽和食鹽水(1 × 50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥.過濾，減壓濃縮溶劑，粗產物經硅膠柱層析分離純化，得產物5.15 g，無色液體，產率：83.7%.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 5.32 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (tt,J=6.5,J=3.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.58 (d,J=18.4, 6.7 Hz, 2H), 2.51 ～ 2.44 (m, 2H), 2.40 (d,J=8.9 Hz, 3H), 2.32 (d,J=17.8 Hz, 2H).

1.2.4 3-(4-甲氧基甲基-1-環戊烯基)丙醇(4)的合成

氮氣保護下，在潔凈干燥的500 mL圓底燒瓶中加入5 g(0.023 mol)化合物(3)和120 mL二氯甲烷，降溫至0 ℃，緩慢滴加18.68 mL(0.028 mol，1.5 M)二異丙基氫化鋁，加完，0 ℃下攪拌，TLC(薄層色譜)監測反應.反應完畢，在0 ℃下緩慢滴加甲醇至不冒氣泡，然后滴加與甲醇相同體積的酒石酸鉀鈉飽和溶液，升溫至室溫，攪拌至溶液分層.用硅藻土過濾，無水硫酸鈉干燥.過濾，減壓濃縮溶劑，粗產物經硅膠柱層析分離純化，得產物3.92 g，無色液體，產率：90.2%.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 5.33 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (tt,J=6.5,J=3.1 Hz, 1H), 3.64 (t,J=6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.57 (ddd,J=23.3,J=16.7,J=6.5 Hz, 2H), 2.34 (t,J=17.4 Hz, 2H), 2.15 (t,J=7.2 Hz, 2H), 1.77 ～ 1.68 (m, 2H).

1.2.5 3-(4-甲氧基甲基-1-環戊烯基)丙醛(5)的合成

氮氣保護下，在潔凈干燥的250 mL圓底燒瓶中加入 3.92 g(0.021 mol)化合物(4)和110 mL二氯甲烷，降溫至0 ℃，依次加入10.72 g(0.025 mol)戴斯馬丁氧化劑和6.19 g(0.074 mol)無水碳酸氫鈉，加完，升溫至室溫，TLC(薄層色譜)監測反應.反應完畢，用水淬滅，用二氯甲烷萃取(3 × 25 mL)，合并有機相，用飽和食鹽水(1 × 50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥.過濾，減壓濃縮溶劑，粗產物經硅膠柱層析分離純化，得產物3.7 g，無色液體，產率：95.4%.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 9.77 (d,J=1.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.41 (dq,J=10.0,J=3.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.61 (d,J=7.4 Hz, 2H), 2.55 (dd,J=19.0,J=4.1 Hz, 2H), 2.43 ～ 2.36 (m, 3H), 2.31 (d,J=16.7 Hz, 2H).

1.2.6 N-2-(3,4-亞甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-環戊烯基-1-丙基)胺(6)的合成

氮氣保護下，在潔凈干燥的50 mL圓底燒瓶中加入3.5 g(0.019 mol)化合物(5)，2.19 g(0.019 mol)3,4-亞甲二氧基苯乙胺和20 mL甲醇，常溫攪拌4 h，降溫至0 ℃，分批加入1.44 g(0.038 mol)硼氫化鈉，加完，0 ℃下攪拌，TLC(薄層色譜)監測反應.反應完畢，用2.5 M氫氧化鈉溶液淬滅，用二氯甲烷萃取(3×5 mL)，無水硫酸鎂干燥.過濾，減壓濃縮溶劑，粗產物經硅膠柱層析分離純化，得產物4.46 g，白色粘稠液體，產率：70.5%.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 6.72 ～ 6.63 (m, 2H), 6.60 (d,J=7.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (d,J=5.1 Hz, 2H), 2.52 (dd,J=23.4 Hz,J=13.6 Hz,4H), 2.36～2.20 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.59 (d,J=6.2 Hz, 2H).

2 結果與討論

在合成3-(4-羥基-1-環戊烯基)丙酸甲酯的過程中，發現硼烷和2-甲基-2丁烯的反應合成硼烷試劑時，在-20 ℃下加料比0 ℃加料時能大大提高3-(4-羥基-1-環戊烯基)丙酸甲酯的產率，由30%提升到87.5%.最終以較高收率完成了目標產物的合成，該目標產物的合成為開發一條新的三尖杉堿的合成路線奠定了基礎.

3 結論

以環戊二烯基鈉和3-溴丙酸甲酯為起始原料，經6步反應完成了目標化合物N-2-(3,4-亞甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-環戊烯基-1-丙基)胺的合成，總收率為33.4%.該路線反應條件溫和、操作簡單、原材料廉價易得、整體反應收率較高.