同時性肺腺癌合并腎透明細胞癌1例并文獻復習

張妍妍，姚俊濤

多原發癌 （multiple primary carcinoma，MPC），是指患者同時或先后發生兩個或兩個以上各自獨立、毫無關聯的原發惡性腫瘤，可發生在同一器官或同一系統的不同部位，也可發生于不同器官或不同系統，發生兩個獨立的原發惡性腫瘤稱為雙原發癌，兩個以上者稱為多原發癌。MPC發生率雖然不高，但在臨床實踐中絕非罕見，近年來，其發病率有升高趨勢。筆者所在醫院收治了1例同時性肺腺癌合并腎透明細胞癌患者，現將治療經驗報告如下。

1 臨床資料

患者，女，56歲，2016年3月因“體檢發現左腎占位病變2周”入院，無腰腹部疼痛，無尿頻、尿痛、尿不盡，無肉眼血尿，無肢體乏力等。既往體健，無吸煙、飲酒史，其兄長患有肺癌。實驗室檢查未見異常，腫瘤標志物CEA、NSE、CF211值均在正常范圍。腎臟增強CT（圖1）示左腎下極軟組織腫塊影，大小約40.6 mm×37.6 mm×36 mm，內見不均勻強化，考慮腎癌可能。進一步胸部CT（圖2）檢查示左肺上葉軟組織腫塊影，大小約31.8 mm×31.8 mm×21.6 mm，右肺下葉背段小結節影，縱隔可見小淋巴結。頭顱MRI及骨掃描均未見異常。2016-03-17行左肺腫塊穿刺活檢，病理（圖3）示：“左肺腫塊穿刺”小塊中分化腺癌。 免疫組化示：CK7 （+），TTF-1 （+）、NapsinA（+）、CD10（-）、P504S（-）、PAX8（-）、CK20（-）、HCK（-）、Vin（-）。 結合免疫組化染色結果符合肺原發。肺癌基因檢測示：EGFR基因18、20、21外顯子野生型，19外顯子缺失突變型 （19-del），ALK融合基因檢測結果提示不融合。據相關檢查結果及多學科會診考慮肺部腫瘤為原發灶，左腎轉移可能，腎原發惡性腫瘤不除外。臨床診斷為：左肺癌（腺癌T2N0M1Ⅳ期）雙肺轉移左腎轉移？鑒于無法手術的晚期非小細胞肺癌，且存在EGFR 19-del突變，結合其治療意愿，于2016-03-31起口服埃克替尼，125 mg，3次/d。期間顏面及胸背部出現Ⅰ度皮疹，考慮藥物相關不良反應。2016-04-28復查胸腹CT（圖4）示：左肺上葉片絮影，右肺下葉小結節影，邊緣欠銳利，縱隔內未見明顯腫大淋巴結影；左腎形態不規整，包膜局限性隆起，左腎下極軟組織腫塊影，大小約41 mm×34 mm×36 mm，突向包膜外，CT值約30.9 HU。同2016-03-10片對比，左肺結節較前明顯縮小，左腎病灶穩定，療效評價：部分緩解（PR）。繼續口服埃克替尼靶向治療。2016-05-20入院查ALT 400 U/L，AST 270 U/L，肝功損害3級。患者無相關癥狀，既往無肝炎病史，近期無合并其他用藥史，考慮肝功異常系埃克替尼的不良反應，暫停用埃克替尼，予保肝對癥處理后肝功轉氨酶恢復正常，2016-05-31繼續口服埃克替尼。鑒于靶向治療后肺部病灶較前明顯縮小，左腎占位灶未見明顯變化。因此，行雙腎增強CT（圖5）進一步明確：左腎下極軟組織腫塊影，大小約42 mm×34 mm×36 mm，呈不均勻強化，邊緣較清晰，左腎盂受壓變形。據影像學特點考慮左腎占位系腎臟原發惡性腫瘤，普外科會診建議手術切除。遂停用埃克替尼，完善術前檢查后，于2016-09-05在全麻下行“根治性左腎切除術”。術中腹膜后血管周圍及腎門未見異常結節和腫大淋巴結。術后病理（圖6）示“左腎”透明細胞型腎細胞癌，侵及局部腎被膜，未累及腎盂黏膜，左腎門動靜脈及輸尿管切緣未見癌組織。病理診斷：左腎癌（透明細胞癌T1bN0M0Ⅰ期）。術后手術切口愈合良好，復查胸部CT肺部病灶較術前無著變，繼續口服埃克替尼。定期復查腫瘤標志物均在正常范圍，胸腹部CT（圖7）示：左肺野內見片絮致密影，肺部病灶療效評價維持PR，腎癌術后局部未見復發，無遠處新發病灶。在初步診斷后，患者處于良好控制狀態至今已41個月。

圖1 患者腎臟增強CT（2016年3月）

圖2 患者靶向治療前CT（2016年3月）

圖3 患者左肺上葉中分化腺癌病理圖（HE×100）

圖4 患者靶向治療后CT（2016年4月）

圖5 患者術前雙腎增強CT（2016年8月）

圖6 患者左腎透明細胞型腎細胞癌病理圖（HE×100）

圖7 患者術后CT（2019年4月）

2 討論

MPC是指同一患者體內一個或者多個器官、組織同時或先后發生2種或2種以上不同組織類型的原發惡性腫瘤，又稱為重復癌［1］。國際癌癥協會［2］對MPC的診斷標準做了描述：多原發癌為多灶性腫瘤，其存在不取決于時間；每一個原發癌起源于一個部位或組織，而不是侵襲、復發或轉移；具有不同組織學形態的腫瘤，即使它們在同一個部位也應算作多原發癌。目前學者認為［3］多種惡性腫瘤發生間隔在6個月內為同時性多原發癌（synchronous carcinoma，SC），超過6個月者為異時性多原發癌（metachronous carcinoma，MC）。

MPC的病因目前尚不明確，綜合相關文獻分析，可能與生活方式及環境、機體易感性、免疫功能、內分泌因素、基因和遺傳因素、化療藥物致癌、放療后繼發性癌及腫瘤患者生存期延長等因素有關［4-6］。隨著診斷技術的進步，綜合治療的發展，惡性腫瘤患者生存期的延長，MPC的發生率逐漸升高。不同研究中MPC的發病率在2.4%和17%之間變化［5］， 而國內報道的發病率僅為 0.84%至 1.31%［7］，可能與對MPC的認識不足有關。其中75%以上的MPC是年齡超過50歲的老年男性，腺癌為最常見的病理類型［8，9］。

MPC發生在同一系統器官或成對臟器多見，發生在不同系統的器官比較少見。其好發部位在不同國家和地區中文獻報道不一，日本MPC以胃癌最常見，而我國以鼻咽癌、肺癌、結直腸癌、乳腺癌為主［1］。其中肺癌伴發的其他原發癌主要為結直腸癌、食管癌、甲狀腺癌［10］，與之同步的第二原發腫瘤常發生于肺部（31%），頭頸部（20%）和泌尿道（11%）［11］，腺癌是常見的組織學類型［12］。非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者最常見的轉移部位是腦、骨、腎上腺和肺［13］，孤立性單側腎轉移相當罕見。腎癌最常見的亞型是透明細胞癌，發生在70%～75%的病例中［14］。腎轉移癌通常是雙側和多灶性的，也可能在乳腺癌，肺癌和結直腸癌患者中表現為大的單發轉移［15］。

大多數原發性腺癌的甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1） 和細胞角蛋白 7（cytokeratin 7，CK7）為陽性［16］。 其中 TTF-1 是肺腺癌的典型標志物，具有高度特異性，在大約76%的肺腺癌中呈陽性［17］，在原發性腎腫瘤中為陰性［18］。當腺癌具有CK7陽性/CK20陰性表型并且表現出TTF-1陽性染色時，可能是原發性肺腫瘤［19］。NapsinA也是一種有用的標志物，可以幫助診斷肺腺癌和腎細胞癌［20］。影像學檢查是腎癌的主要診斷依據，螺旋CT特別是其增強掃描技術被認為是診斷腎癌最理想的影像工具，對照術后病理符合率可高達90%以上［21，22］。該例患者體檢發現左腎占位病變，2周后入院檢查同時發現左肺占位。行左肺占位穿刺活檢，病理結果提示腺癌，免疫組織化學染色示TTF-1和CK7呈彌漫陽性，CK20陰性，提示符合肺原發。腎臟占位為孤立性單發癌結節，突向包膜外呈外生發育和不均勻強化，需除外肺癌腎臟轉移。由于腎癌穿刺時可能發生播散轉移，術前穿刺活組織病理檢查對診斷腎癌的價值非常有限，所以只有對部分年老體弱或有手術禁忌證的患者采用腎穿刺活檢明確診斷以確定治療方案，對于擬手術的患者，不推薦穿刺活檢。考慮到晚期肺癌疾病進展快，生存期較腎癌短，決定將肺癌病情控制穩定后再對腎臟占位行手術切除明確診斷。在隨訪中，筆者觀察到左腎腫塊的穩定性及增強CT呈 “快進快出”特點［23］，考慮腎臟原發惡性腫瘤可能性大，遂行手術切除，術后病理提示左腎透明細胞型腎細胞癌。證實腫瘤細胞來源于不同組織，排除二者互為轉移、復發的可能，分別為肺和腎的原發癌，符合同時性雙原發癌的診斷標準。

MPC與轉移癌或復發癌的治療原則完全不同，臨床上一旦出現腫瘤的復發轉移多采用姑息治療，預后往往較差；MPC則須按照癌灶各自的病理類型、臨床分期等盡可能采用根治性治療手段，尤其是局限性腫瘤，其治療措施及治療效果不受第一原發癌灶的影響［5］。該例病例的治療根據原發肺癌和原發腎癌的類型、性質及治療原則分別采取靶向治療和根治性手術治療。靶向藥物治療選擇性高、不良反應輕、口服給藥方便、患者依從性好，作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑 （tyrosine kinase inhibitor，TKI）可使攜帶EGFR突變的晚期NSCLC患者受益，可顯著延長生存期［24］。患者肺癌基因檢測結果提示EGFR基因18、20、21外顯子野生型，19外顯子缺失突變型（19-del）。故與患者及家屬溝通后，同意接受靶向治療。鹽酸埃克替尼是一種高效特異性的EGFR-TKI，可顯著改善EGFR突變的晚期肺腺癌患者的無進展生存期 （Progression-free Survival，PFS），具有可耐受和易控制的安全性，目前指南推薦為ⅢB/Ⅳ期肺腺癌和EGFR 19/21外顯子突變人群的一線治療［25，26］。使用埃克替尼治療的攜帶19外顯子突變與21-L858R點突變的患者相比，PFS略長，可優先考慮靶向治療［27］。該例患者明確診斷為無法手術的晚期肺腺癌，基因檢測結果提示存在EGFR基因19-del突變，具有靶向治療最佳靶點，遂采用口服埃克替尼靶向治療。文獻表明有少數患者用藥期間出現一過性肝氨基轉移酶升高［28，29］，特別是在用藥的前1個月內，建議定期檢查肝功能。患者服用埃克替尼耐受性較好，用藥期間出現一過性轉氨酶升高，停藥及保肝治療后復查肝功轉氨酶降至正常則繼續給藥，此后復查肝功轉氨酶均在正常范圍，僅出現Ⅰ度皮疹，無腹瀉、惡心等其他不良反應。

MPC診療的關鍵是早發現、早診斷、早治療。腫瘤標志物、超聲、平掃及增強CT等檢查是發現腫瘤的重要方法。對腫瘤患者定期進行全面復查，發現新癌灶之后積極鑒別診斷及穿刺病理活檢是治療的重要原則［15，30］。 對于該患者，如果初診時未取肺部占位活檢病理，極易誤診為腎癌肺轉移，治療原則和方案的選擇就會不同，患者的預后也將不同。原發性腎腫瘤一旦確診，手術是金標準［31］，其對于放化療不敏感，根治性或者部分腎切除是目前主要的治療手段。術后的復發風險與病理分期有關，Ⅰ期5年無進展生存率為93%，Ⅱ、Ⅲ期的5年復發風險在30%~40%［32］。鑒于靶向藥物的使用可能會影響到術后傷口的愈合，術前停用靶向藥物的時機和周期取決于藥物的半衰期，推薦停藥2~3個藥物半衰期，若停藥時間過長則可能導致腫瘤進展或耐藥［33］。因此，明確掌握藥物半衰期，術前合理時機停藥，確保藥物在體內最大化清除，可能會降低切口相關并發癥發生的風險。該例初始針對NSCLC行靶向治療，腎臟腫塊通過監測進行管理，用藥1個月后肺部病灶療效評價PR。靶向治療5個月后，腎臟腫塊未見縮小，結合影像學檢查考慮系腎臟原發惡性腫瘤。遂停用埃克替尼，排除手術禁忌后，行左腎腫瘤根治性切除術，確診為腎透明細胞癌，病理分期為Ⅰ期，無須接受術后的輔助治療，使腎臟腫瘤得到根治。術后未發生傷口延遲愈合，肺部病灶未進展，繼續埃克替尼靶向治療。2019年4月入院復查，胸部CT示肺部病灶維持PR，腎癌未見復發轉移，口服埃克替尼靶向治療中，患者目前已生存41個月。

該病例提示，在臨床工作中發現多處癌灶時，除了考慮復發、轉移癌外，還要考慮MPC的可能，及時進行穿刺病理活檢明確診斷；同時性多原發癌應根據各原發腫瘤的生物學行為，先處理進展快、預后差、直接危及生命的病灶；基于手術的綜合治療手段可明顯延長 MPC 患者的生存期［15，34-36］，若有手術條件且無手術禁忌證的患者，盡可能行根治性手術切除腫瘤。因此，對MPC應提高認識，綜合考慮患者的腫瘤分期、病理分化程度、疾病進展速度，采取積極、規范化、個體化治療，對改善患者的預后有非常重要的意義。