淋巴結切除術對早期卵巢癌預后影響的加權Cox回歸分析

李一凡，賈曉燦，馮 宇，譚潔冰，楊永利，施學忠

鄭州大學公共衛生學院衛生統計學教研室 鄭州 450001

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤，是世界范圍內死亡率較高的婦科腫瘤之一。2018年，在全球范圍內, 其發病率為6.6/10萬；在婦科腫瘤中排名第八位，死亡率為3.9/10萬[1]，卵巢的解剖位置在盆腔深處；大多數卵巢癌患者在疾病早期缺乏特異性癥狀，確診時已是中晚期，大大增加了轉移和早期死亡的風險。對早期卵巢癌患者進行淋巴結切除術可以明確腫瘤分期，為輔助治療提供參考依據[2]。然而，淋巴結切除術對早期卵巢癌患者預后的影響還沒有達成一致意見[3-5]。

Cox回歸模型是最常用的生存分析方法,但滿足比例風險假設(PH假設)是其基本前提。當不滿足PH假設時，用Cox回歸模型會低估或高估協變量的相對危險度。分層Cox模型、分段Cox模型以及在Cox模型中加入協變量與時間的交互作用項等方法可以處理不滿足PH假設的問題，但當存在多個時依協變量時，應用上述方法會比較復雜，同時也給結果的解釋帶來困難。Schemper等[6]提出的加權Cox回歸模型，可以在感興趣的變量不滿足PH假設時明確其是否為危險因素。本研究提取美國國家癌癥研究所“監測、流行病學和最終結果數據庫”(SEER數據庫)中2004～2016年確診的早期卵巢癌患者數據，利用加權Cox回歸模型研究淋巴結切除術對早期卵巢癌患者預后的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象利用SEER*Stat 8.3.6獲取SEER數據庫中2004～2016年確診的卵巢癌患者數據。病例納入標準：①診斷年份為2004～2016年。②病理診斷為卵巢癌。③腫瘤分期為FIGOⅠ期及Ⅱ期，即早期卵巢癌。排除標準：①有其他部位腫瘤史。②生存時間未知或生存時間為0。③腫瘤分期未知。④是否進行腫瘤切除術未知。⑤是否進行淋巴結切除術未知。⑥種族未知。滿足上述標準的卵巢癌患者共17 927例。本研究納入的變量有年齡、種族、婚姻狀況、組織學分類、單雙側、腫瘤分期、腫瘤分級、腫瘤切除術、淋巴結切除術、腫瘤大小及術前血清CA125。參考文獻[7]將腫瘤直徑按≤ 5 cm, ～10 cm, ～15 cm, ～20 cm, >20 cm分段。

1.2加權Cox回歸模型簡介假設一個樣本有n個研究對象，其中，有m個觀察對象具有明確且未刪失的生存時間tj(m≤n,1≤j≤m)。在Cox回歸模型中，風險函數的公式為：

h(t)=h0(t)exp(β1X1+β2X2+…+βpXp)

式中，β1,β2,…,βp是自變量的回歸系數，h0(t)是當X1=X2=…=Xp=0時的風險函數。為了估計回歸系數β，Cox模型的對數偏似然值的一階導數被估計為0。在加權Cox回歸模型中，權重函數w(tj)用來對m個失效時間的對數偏似然值的貢獻加權。因此，加權Cox回歸模型的回歸系數可以被估計。權重函數w(tj)的公式為：

w(tj)=S(tj)G(tj)-1

式中，S(tj)是Kaplan-Meier法估計的時間tj的生存函數，可以反映對數風險比的相對重要性。G(tj)可利用Kaplan-Meier法估計，估計時將生存狀態(status)中的生存或刪失與終點事件互換，反映tj時仍隨訪的概率。在加權Cox回歸模型中，風險比為平均風險比，可在不滿足PH假設的情況下保證結果的穩定性[8]。

1.3統計學處理采用SPSS 22.0對數據進行分析，應用χ2檢驗及t檢驗分析未接受與接受淋巴結切除術的早期卵巢癌患者基本人口學及臨床特征的差異，應用R 3.6.1進行生存分析。生存時間定義為從患者確診到死亡的時間，用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗對淋巴結切除術進行單因素生存分析，并繪制生存曲線, 利用reverse Kaplan-Meier法估計隨訪時間。Survival包中的cox.zph功能被用來檢驗變量是否滿足PH假設。變量滿足PH假設時應用Cox回歸模型，不滿足PH假設時應用加權Cox回歸模型。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1研究對象基本人口學資料及臨床信息詳見表1。17 927例早期卵巢癌患者被納入本研究，其中12 066例接受了淋巴結切除術，5 861例未接受淋巴結切除術。與未接受淋巴結切除術的患者相比，接受淋巴結切除術的患者年齡更小，低分化/未分化患者的比例更高(38.2%vs28.8%，χ2=448.638，P<0.001)。

2.2淋巴結切除術對早期卵巢癌患者生存的影響隨訪終點為患者死亡或最后一次隨訪時間。接受淋巴結切除術的患者為70(69～72)個月，未接受淋巴結切除術的患為69(67～71)個月。接受淋巴結切除術的患者預后好于未行淋巴結切除術的患者(χ2=497.935，P<0.001)。生存曲線見圖1。

2.3早期卵巢癌患者預后影響因素分析單變量加權Cox回歸中有意義的變量納入多變量加權Cox回歸中，在調整了年齡、種族、婚姻狀況后，多變量加權Cox回歸結果顯示：組織學分類、單雙側、腫瘤分期、腫瘤分級、腫瘤切除術、淋巴結切除術、腫瘤大小、術前血清CA125水平是影響早期卵巢癌預后的獨立危險因素(表2);接受淋巴結切除術的患者死亡風險低于未進行淋巴結切除術的患者[平均風險比(AHR)=0.668，95%CI=0.604～0.740]。

表1 未接受與接受淋巴結切除術的早期卵巢癌患者基本人口學資料及臨床參數的比較

圖1 以淋巴結切除術分組的生存曲線圖

*：滿足PH假設,參數表示為HR；#：調整了年齡、種族、婚姻狀況

3 討論

淋巴結切除術對早期卵巢癌患者的預后影響尚存在爭議。Wang等[5]研究了363例AJCC T1 和T2期的卵巢癌患者，發現淋巴結切除術可以改善AJCC T2期患者的預后(總生存HR=0.59，95%CI=0.42～0.83)；腫瘤特異性生存(HR=0.61,95%CI=0.43～0.87)，但不能提高AJCC T1期患者的預后(總生存HR=0.88，95%CI=0.56～1.38；腫瘤特異性生存HR=0.96, 95%CI=0.56～1.65)。在一個前瞻性研究[9]中，有34%的腫瘤分期Ⅰ期的上皮性卵巢癌患者接受了淋巴結切除術，5 a隨訪后，接受淋巴結切除術組生存率為85%，未接受淋巴結切除術組生存率為80%，差異并無統計學意義；結果提示淋巴結切除術并不能提高腫瘤分期Ⅰ期的上皮性卵巢癌患者的生存率。在Ercelep 等[10]的研究中，淋巴結切除術并不能延長早期卵巢癌患者的總生存及無進展生存期。Zhou等[11]的meta分析結果顯示，淋巴結切除術可以延長早期卵巢癌患者的5 a生存率，但不能延長其無進展生存期。Gao等[12]和Kim等[13]的meta分析結果顯示，淋巴結切除術不能提高早期卵巢癌患者的5 a生存率。

淋巴結切除術對卵巢癌患者預后的影響存在爭議的原因可能是：第一，淋巴結切除術可能會延長手術時間，這可能導致一些外科并發癥的發生，如淋巴囊腫、淋巴管阻塞和神經損傷[14]。第二，淋巴結切除術總是在大血管的周圍進行，例如系統性腹膜后淋巴結清掃術在腹主動脈及下腔靜脈周圍進行，這可能會導致術中出血。

本研究提取了SEER數據庫中2004～2016年早期卵巢癌患者的數據，利用加權Cox回歸模型在不滿足PH假設的情況下分析了淋巴結切除術對早期卵巢癌患者預后的影響，發現淋巴結切除術可以降低早期卵巢癌患者的死亡風險(AHR=0.668，95%CI=0.604～0.740)?？赡艿脑蚴牵旱谝唬馨徒Y切除術可以去除常規的淋巴結內的微小轉移。第二，淋巴結切除術是卵巢癌分期手術的一部分，接受淋巴結切除術可以更準確地分期，指導新輔助治療。例如，腫瘤分期被確診為FIGOⅠ期的未接受淋巴結切除術的患者，實際上腫瘤分期可能是FIGOⅢc期，需要接受6個療程的紫杉醇和鉑類化療[15]。

總之，淋巴結切除術可以改善早期卵巢癌患者的預后，建議在臨床實踐中對早期卵巢癌患者行淋巴結切除術。