新型冠狀病毒肺炎患者不同臨床轉歸影響因素分析

王 雪， 楊堅堅， 陶 玉， 劉常宇， 張 霓， 付向寧， 王永勇*

1. 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸外科，武漢 430030 2. 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院呼吸與危重癥醫學科，武漢 430030

自 2019 年12月以來，2019新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的以肺部病變為主的傳染病在湖北省武漢市出現后，迅速蔓延至全國及世界其他國家和地區[1-4]。截至2020年3月5日24時，中國疾病預防控制中心(centers for disease control, CDC)統計結果顯示，全國累計COVID-19確診患者80 710例，現有疑似患者482例，累計死亡患者3 045例，海外總共確診患者14 062例，嚴重威脅我國及世界人民生命健康。目前國內外已有較多關于COVID-19患者臨床特征的研究，但大多數研究對象為住院患者，病情變化及轉歸未知，有一定的局限性。本研究旨在收集已治愈出院及死亡病例，以此探討2組患者的臨床資料，特別是炎癥相關指標的表達水平變化及其臨床意義，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 該研究已通過華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院醫學倫理委員會批準。選取2020年1月10日～2月15日華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院收治的COVID-19治愈患者(n=69)及死亡患者(n=44)共113例為研究對象。根據新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)[5],確診標準為：113例患者的鼻咽分泌物標本經 SARS-CoV-2 核酸檢測試劑盒(熒光PCR法)檢測診斷為陽性。出院標準：體溫恢復正常3 d以上；呼吸道癥狀明顯好轉；肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善；連續2次呼吸道標本核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔1 d)。

1.2 觀察指標 包括性別、年齡、入院時間、既往史、臨床表現、胸部CT表現、實驗室檢查。其中實驗室檢查主要包括：血常規、血生化、鐵蛋白、D-D二聚體、細胞因子[白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]等。

2 結 果

2.1 一般資料 113例患者的平均年齡為(58.6±15.9)歲，范圍為26～88歲，死亡組患者年齡(69.0±11.5歲)高于治愈組(51.9±14.7歲)，差異有統計學意義(P<0.001)。所有患者中，男性68例(60.2%)，女性45例(39.8%)，其中男性患者死亡比例明顯高于女性[33例(48.5%)vs11例(24.4%)，P=0.01]。2組患者的入院癥狀主要以發熱(89.5%)和咳嗽(62.8%)為主，還有乏力、肌肉酸痛、頭暈頭痛、腹瀉、納差、惡心嘔吐和呼吸困難等。入院癥狀組間比較差異無統計學意義。相對于治愈患者，死亡患者中合并高血壓[15例(21.8%)vs18例(40.9%)，P=0.035]、糖尿病[4例(5.8%)vs11例(25.0%)，P=0.005]、冠心病[2例(2.9%)vs7例(15.9)，P=0.027]等基礎疾病的比例更高(表1)。

表1 不同轉歸COVID-19 患者臨床特征分析

續表1

2.2 實驗室檢查結果 113例患者中，白細胞總數正常和降低患者83例(73.5%)，中性粒細胞正常或降低者75例(66.4%)，淋巴細胞降低患者46例(63.7%)。與治愈患者相比，死亡患者的白細胞和中性粒細胞總數明顯升高(P<0.001)，淋巴細胞和血小板總數明顯降低(P<0.001)。死亡患者外周血C-反應蛋白(CRP)、鐵蛋白、D-D二聚體及乳酸脫氫酶(LDH)的表達水平明顯高于治愈組(P<0.001)。

在細胞因子的檢測結果中，死亡組患者IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α(P<0.05)指標在絕對值及升高比例方面明顯高于治愈組。而IL-1β的表達在兩組間差異無統計學意義(P=0.079，表2)。值得注意的是，3例死亡患者住院期間進行了淋巴細胞分類檢測，結果均提示T細胞總數、CD4+淋巴細胞計數、CD8+淋巴細胞計數減少(表3)。

表2 不同轉歸COVID-19 患者實驗室檢查結果對比

表3 3例COVID-19死亡患者淋巴細胞分類變化

2.3 實驗室檢查指標對COVID-19死亡風險的預測價值 選取兩組間有明顯差異的CRP、鐵蛋白、D-D二聚體、LDH以及部分細胞因子(IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α)作為影響因素，繪制受試者工作特征(ROC)曲線。以2.25 mg/L為最佳臨界值，D-D二聚體預測患者死亡風險的敏感性為90.3%，特異性為90.2%，曲線下的面積(AUC)為0.952，優于其他指標(表4、圖1)。

表4 差異指標對COVID-19患者病情變化的預測分析價值

圖1 血液檢測指標對COVID-19患者病情變化的預測價值

2.4 影像學特征 患者入院時106例(93.8%)有肺部CT影像學改變，7例無影像學改變的患者均為治愈組患者。對比死亡組患者，治愈組患者中病灶較局限，部分多為單發的斑片狀磨玻璃影，伴有小葉間隔增厚，嚴重者病變可累及多個肺葉，磨玻璃影和實變影共存，經過抗病毒及對癥支持治療，肺部病灶可見明顯縮小(圖2)。死亡組患者入院時均為雙肺彌漫性病變，后期出現廣泛肺實變，非實變區可呈斑片狀磨玻璃影表現，雙肺大部分受累時呈“白肺”表現(圖3)。

圖2 典型治愈患者胸部CT影像

A:男，29歲，重癥COVID-19，2020-02-02胸部CT可見雙肺彌漫性滲出并雙下肺部分實變;B:經抗病毒、對癥治療后，2020-02-15胸部CT提示病灶明顯吸收，已治愈出院

圖3 危重癥COVID-19患者胸部CT影像

男，68歲，危重型COVID-19，胸部CT提示雙肺廣泛病變，彌漫性滲出，呈“白肺”，因急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)死亡

3 討 論

據目前的文獻報道，COVID-19患者臨床癥狀主要表現為發熱、咳嗽、乏力等[6-8]。本研究中患者最常見的發病癥狀樣為發熱(89.4%)和咳嗽(62.8%)，同時部分患者合并乏力、肌肉酸痛、頭暈頭痛、納差、惡心嘔吐、腹瀉和呼吸困難等癥狀。治愈組和死亡組在癥狀上差異無統計學意義。全部113例患者中，男性68例，女性45例，兩者比例差異無統計學意義(P=0.01)。平均年齡為(58.6±15.9)歲，與之前的報道[7]接近。但是分組對比結果發現，男性患者的死亡率(48.5%)顯著高于女性(24.4%)。原因可能為男性患者抽煙比例高，肺功能差，容易發生肺部感染和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。死亡組患者平均年齡(69.0±11.5)歲，顯著高于治愈組(51.9±14.7)歲。同時在死亡組中，合并有高血壓、糖尿病和冠心病等基礎疾病的比例較治愈組更高。結果提示男性患者、高齡、合并基礎疾病均是COVID-19患者預后不良的重要危險因素。

實驗室檢查結果表明，較多指標在死亡患者與治愈患者間存在顯著差異。血常規方面，死亡患者的白細胞總數和中性粒細胞計數明顯高于治愈患者，淋巴細胞和血小板總數則明顯低于治愈患者。根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》，COVID-19患者早期白細胞總數往往正常或減少。本研究的治愈組患者，白細胞總數正常或減少的比例為73.5%，符合這一特征。但是在死亡組患者中，白細胞總數升高的比例為66.7%，且絕大多數伴有中性粒細胞升高。這可能與繼發感染或嚴重炎癥反應有關，提示白細胞總數及中性粒細胞計數升高為患者預后不良的危險因素。本研究死亡組患者較治愈組患者淋巴細胞降低更為明顯，這與之前的研究結論[5,9]類似，淋巴細胞進行性降低往往提示預后不良。

同時，死亡患者較治愈患者外周血的LDH、CRP、鐵蛋白、D-D二聚體的表達水平均明顯升高。LDH的升高可能與心肌細胞損傷有關[10]，CRP和鐵蛋白作為較靈敏的感染指標，往往在初期就可見明顯升高。D-D二聚體的升高的原因可能是肺組織損傷釋放促凝物質、肺血管內皮損傷和血液停滯，造成了血小板聚集和血管內凝血，形成微血栓[11]。而死亡患者中持續的D-D二聚體上升可能提示彌散性血管內凝血(DIC)的出現，是死亡的高危因素。

SARS-CoV-2主要是通過與上皮細胞的血管緊張素轉換酶(ACE2)結合進入細胞，如果機體產生的中和抗體不能有效地清除病毒，病毒數量持續增加，機體免疫反應過度激活，從而導致炎癥風暴[12]。目前為應對炎癥風暴探索性使用的藥物有抗IL-6的司妥昔單抗及抗IL-6受體的托珠單抗[13]、氯喹[14]等。細胞因子水平的檢測對于評估疾病的進展和轉歸具有重要作用。本研究發現除IL-1β外，死亡組患者的IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α表達水平均顯著高于治愈組(P<0.05)。相關研究發現，機體感染病毒后的數小時之內，TNF-α、IL-1β、IL-8明顯升高，隨后TNF-α和IL-1β刺激IL-6的表達持續升高[15]，緊接著抗炎因子IL-10增加，控制急性期全身炎癥反應[16]。同時有研究證明病毒刺激產生的炎癥因子TNF-α、IL-6可以上調血液中的血凝素加工蛋白酶和胰蛋白酶含量來促進病毒的增殖和炎癥的加重[17]，IL-6不僅在炎癥風暴的病理生理學中起著關鍵作用，而且與炎癥風暴導致的嚴重特征性癥狀相關[18-19]。而且本研究中3例死亡患者的淋巴細胞檢測結果均提示總T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞降低，說明其可能發生了嚴重的炎癥風暴后，T細胞處于活化后耗竭狀態。這說明在死亡患者中，炎癥風暴的嚴重程度要遠高于治愈患者。因此，應該定期檢測患者特別是重癥患者的炎癥因子指標，可協助判斷病情進展及預后。

為了找出最為合適的判斷預后的指標，本研究使用了ROC曲線分析這些差異因子對患者死亡風險的評估價值。結果發現鐵蛋白、IL-2R有較高的靈敏度(100%、93.5%)，但特異性較差(56.1%、58.5%)，曲線下面積(AUC)分別為0.814、0.802。IL-6的特異性較高(92.7%)，但靈敏度較差(61.3%)，AUC為0.819。D-D二聚體的曲線下面積最大，為0.952，以2.24為臨界值時，靈敏度為90.3%，特異度為90.2%。單項指標上，D-D二聚體的評估價值最高，但可以同時參考其他指標如鐵蛋白、IL-2R和IL-6，進一步提高靈敏度和特異度。

綜上所述，在COVID-19患者中，男性、高齡、合并基礎病的患者死亡風險更高，死亡組患者較治愈組患者白細胞總數更高，淋巴細胞計數更低。CRP、D-D二聚體、IL-2R等細胞因子的水平升高均提示預后不良。D-D二聚體對于患者預后有著較高的預測價值，綜合考慮各項指標，更有助于判斷患者轉歸，指導治療。