新型冠狀病毒肺炎合并糖尿病酮癥酸中毒的臨床診治

董 坤， 任會會， 楊 雁， 鹿 斌

1. 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內分泌科，武漢 430030 2. 復旦大學附屬華山醫院內分泌科，上海 200040 3. 復旦大學內分泌糖尿病研究所，上海 200040

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種人群普遍易感的傳染性疾病，短期內已急劇擴散至全球各地，其中大部分危重癥患者是合并多種基礎疾病的中老年患者[1-2]。研究表明約5.7%～5.9%的輕型或普通型COVID-19患者合并糖尿病，危重型患者合并糖尿病的比例則高達22.2～26.9%[3-4]。這可能與糖尿病患者免疫功能失調以及免疫細胞活性下降相關[5-6]。此外高血糖狀態及由此產生的自由基和炎癥因子可導致肺通氣和彌散功能障礙[7]。因此，糖尿病患者罹患肺炎的風險顯著增加，從而導致危重型COVID-19合并糖尿病的比例大大增加。

糖尿病酮癥酸中毒(DKA)是糖尿病常見的急性并發癥之一，臨床以高血糖、高血清酮體和代謝性酸中毒為主要表現。DKA 常見的誘因包括急性感染、降糖藥物不適當減量或突然中斷、飲食不當等。我團隊1周內連續發現3例COVID-19危重型患者并發DKA昏迷，且預后極差甚至死亡。因此，本研究擬對該3例合并DKA的危重型COVID-19患者的臨床特點和治療進行探討，以期為后續COVID-19治療中預防和治療DKA提供借鑒。

1 病例資料

1.1 病例1 患者男，78歲，因COVID-19于2020年2月11日入住ICU。既往2型糖尿病病史，近期用藥中斷。入院體格檢查：體溫 36.0℃，脈搏121次/min，呼吸43次/min，血壓152/72 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，血氧飽和度(SpO2) 88%。

入院后實驗室檢查如表1，主要表現為血象高、心肌酶譜急劇升高、炎癥因子指標高、凝血功能障礙，同時伴有高血糖及酸中毒。咽拭子檢測新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)核酸陽性。肺部CT提示肺部感染(圖1A)。初步診斷為：2型糖尿病DKA合并COVID-19 (危重型)；心肌損傷，存在暴發性心肌炎可能。入院后給予抗感染(先后予以頭孢呋辛鈉、美羅培南、萬古霉素)、抗炎(甲潑尼龍40 mg 1次/d 靜脈滴注 )、調節免疫(丙種球蛋白)、抗凝(低分子肝素)、降糖(皮下注射胰島素)、無創呼吸機輔助通氣等治療，監測患者血糖逐漸升高，多次超過20 mmol/L，靜脈血糖最高達38.82 mmol/L，酸中毒還未能積極糾正時，患者突然出現心臟驟停，經搶救無效死亡。死亡原因考慮：(1)嚴重酸中毒導致心臟驟停；(2)呼吸衰竭。

1.2 病例2 患者女，62歲，因“發熱、咳嗽1周余”于2020年2月14日入住ICU。既往有2型糖尿病、高血壓病病史，近期藥物治療中斷。入院體格檢查：體溫38.0℃, 脈搏99次/min，呼吸20次/min，血壓114/80 mmHg，SpO291%。患者神志欠清。入院后實驗室檢查提示：血象高、高血鉀、炎癥因子指標升高，伴高血糖以及酸中毒。咽拭子檢測SARS-CoV-2核酸陽性。肺部CT檢查提示，右肺感染、雙側胸腔積液伴兩肺膨脹不全(圖1B)。初步診斷為：2型糖尿病DKA合并COVID-19(危重型)；高血壓(具體分級不詳)；高鉀血癥。入院后予以調節免疫(丙種球蛋白)、抗炎(甲潑尼龍40 mg 1次/d靜脈滴注 )、吸氧(鼻導管給氧氣)、降糖(胰島素靜脈泵)。2月17日患者面罩吸氧下，SpO2維持在97%左右。復查結果提示患者出現嚴重肝功能不全(谷草轉氨酶 933 U/L、谷丙轉氨酶 395 U/L、總膽紅素 31.3 μmol/L)、凝血功能嚴重障礙(凝血酶原時間 61.1 s、國際標準化比值 6.97，纖維蛋白原 0.82 g/L，凝血酶時間 21.9 s，D-D二聚體定量12.94 μg/mL)、電解質紊亂(鉀 6.52 mmol/L，鈉 129.8 mmol/L，氯 91.5 mmol/L，磷 3.85 mmol/L，鎂 1.82 mmol/L，且伴有高血糖(靜脈血糖35.08 mmol/L)。根據復查結果予以胰島素靜脈泵降糖、補液、碳酸氫鈉等治療。患者于當日突然出現心跳、呼吸驟停，經藥物搶救無效后死亡。本例患者死亡原因考慮為：(1)DKA；(2)高鉀血癥；(3)心跳驟停；(4)呼吸循環衰竭。盡管患者基礎疾病多，且肺部原發病嚴重，但DKA所導致的血液濃縮出現高鉀血癥、酸中毒等可能是死亡的主要因素。

1.3 病例3 患者女，33歲，因“畏寒、納差2 d”于2020年2月10日入住隔離病房。既往糖尿病病史6年，有糖尿病家族史，清醒后自訴為“2型糖尿病”，入院后查C肽為0.13 ng/mL，既往治療方案為胰島素強化治療加二甲雙胍，目前臨床考慮為1型糖尿病可能。

體格檢查: 體溫最高達36.5℃，脈搏75次/min，呼吸15次/min，血壓99/53 mmHg，SpO2100%，神志模糊。咽拭子檢測SARS-CoV-2陽性。肺部CT提示雙肺感染(圖1C)。入院后實驗室檢查提示血象極高(伴血液濃縮)、胰腺損傷標志物升高，伴高血糖及酸中毒。患者入院后突然出現昏迷伴血壓下降，考慮為低血容量性休克、DKA，予抗病毒(阿比多爾)、抗感染(亞胺培南/西司他丁鈉、萬古霉素)、抗炎(甲潑尼龍40 mg 1次/d，靜脈滴注 3 d )、補液、胰島素靜脈泵控制血糖、糾酸(碳酸氫鈉)、升壓(去甲腎上腺素)等治療。經上述治療后，患者血象稍緩解、血糖暫平穩，但血壓仍然低。后監測患者血氣仍提示嚴重酸中毒，且在胰島素靜脈泵降糖下患者血糖仍波動大(最高靜脈血糖達31.66 mmol/L)。患者仍處于昏迷狀態，酸中毒嚴重伴高鈉高氯血癥，以及胰腺炎可能。考慮患者：(1)危重型COVID-19；(2)DKA至昏迷；(3)膿毒血癥性休克；(4)腎前性腎功能不全；(5)急性胰腺炎可能。轉入ICU治療，轉入后按照DKA和肺炎同步治療的原則，予以積極補液、降糖(胰島素靜脈泵后血糖平穩后改為三短一長的降糖方案)、補鉀、抗感染、抑酶等治療。后患者神志清楚，血糖平穩且酸中毒得到糾正，轉入普通病房進一步治療。

表1 3例COVID-19 合并DKA患者的實驗室檢查結果

圖1 合并DKA的危重型COVID-19患者胸部CT影像

2 討 論

COVID-19是一種傳染性極強的肺炎[8-9]，無癥狀攜帶者亦可能具有較強的傳染性[10]。SARS-CoV-2主要累及呼吸道表皮細胞[11]。其病原體與導致人類嚴重急性呼吸系統綜合征(SRAS)病毒的相似度約為79%，與中東呼吸系統綜合征(MERS)病毒的相似度為50%[12-13]。尸檢提示肺部損傷明顯，主要損傷遠端肺泡，以炎性病變為主，肺泡內可見大量黏稠的分泌物，并可見纖維條索[14]。COVID-19的臨床表現不具有特異性，主要的臨床表現包括發熱、咳嗽，同時可伴有呼吸困難、乏力、肌肉酸痛、納差等[3,15]。與SARS相似，至今并沒有特效的藥物，主要以支持治療為主，因此基于并發病及和合并癥的相關治療尤為重要。

2.1 患者診治要點 在筆者單位治療COVID-19的ICU病房中，1周內連續出現3例COVID-19合并DKA昏迷的患者，該病具有起病急促隱匿、病情進展快、病情危重等特點(圖2)，應積極總結臨床特征，以利于臨床對COVID-19診治期間DKA的防治。既往研究同樣發現糖尿病合并SARS、甲型H1N1流感病毒或MERS病毒導致重癥感染及死亡率顯著增加[5,16-18]。本文中2例患者為2型糖尿病，1例患者考慮1型糖尿病可能。年齡偏大的2例患者分別在ICU搶救3、4 d后死亡。年輕的女性患者自入院4 d后因病情加重即轉入ICU進一步治療。因此對合并糖尿病的COVID-19患者，特別是危重型時如何有效銜接既往糖尿病治療方案極為重要，危重型患者常為老年人，且因傳染病性質無家屬陪同，既往的治療方案不詳或中斷常造成嚴重血糖問題；應該早期甄別是否合并DKA，尤其應注意COVID-19所導致的乏力、意識模糊、嘔吐、脫水以及呼吸頻率增快等癥狀可能會掩蓋DKA的臨床表現，進而導致DKA的診斷和治療的延遲。因此，臨床尤其需要注意多尿、呼吸有酮味等特征性臨床表現并及時結合實驗室檢查。

圖2 患者臨床特征、診治流程及疾病轉歸

2.2 高血糖的管理 上述3例患者治療高血糖的過程中即便使用了靜脈胰島素，血糖仍然波動過大，酸中毒頑固難以短期內糾正。究其原因可能與以下因素有關：(1)患者病情均極為嚴重，酸中毒明顯。(2)患者病情危重不能正常規律進食，營養支持以靜脈補液為主，且SARS-CoV-2可累及胃腸道導致消化吸收功能障礙，且長期臥床消耗減少，因此導致血糖波動過大。(3)治療過程中為減少滲出以及炎癥反應，予以糖皮質激素可導致血糖急劇升高及波動，因此糖皮質激素在治療COVID-19合并糖尿病的患者中尤其應該嚴格把握指征。(4)感染本身可導致血糖升高[19]，機體在應激狀態下，如腎上腺素、糖皮質激素等分泌增多，均可導致血糖升高。(5)SARS-CoV-2致病的重要機制是與血管緊張素轉換酶2(ACE2)相結合后導致感染。ACE2蛋白在胰島中亦有表達，SARS-CoV-2可能與SARS相似[20]，通過與胰島中ACE2蛋白相結合，進而損傷胰腺功能導致血糖升高[21]。(6)SARS-CoV-2可累及心臟導致心肌炎發生，本文病例1心肌酶譜急劇升高可能并發心肌炎，引起心功能受損，因此導致大量補液等治療方案受限。

COVID-19合并DKA患者的病情進展迅速，容易危及生命。因此對于合并糖尿病的COVID-19患者，入院后應該積極規律監測血糖，若血糖過高應即刻完善血氣分析、尿酮體、血酮等相關檢查，如出現血糖顯著升高時，應請內分泌科醫生有效銜接糖尿病治療方案。對于入院時已經神志不清或昏迷的患者，在不能從家屬獲得準確的既往病史信息時，早期應該規律監測血糖合理治療。此外，在ICU救治的COVID-19合并DKA患者，更加應該密切監測血糖，且需要關注血氣分析、血尿酮體等結果。

2.3 酸中毒的處理要點 本文3例患者均表現為嚴重酸中毒，2例死亡患者均出現心臟驟停，可能與嚴重的酸中毒相關。應該盡早予以積極補液同時給予靜脈胰島素為主的降糖方案。此外COVID-19重型患者常為老年人，同時冠狀病毒可累及心肌，因此在合并心功能不全的DKA患者中，可予以鼻飼管行補液治療，以免出現心衰。患者因病情需要采用糖皮質激素治療時，應嚴格把握激素治療指征，如肺部嚴重滲出、高熱等，治療過程中密切關注患者肺部病灶變化的情況，若肺部情況好轉，應該及時調整激素劑量，總體控制激素使用的劑量和時間。值得注意的是，撤退激素時可能導致低血糖發生，因此需要實時調整胰島素劑量。

此外，對酸中毒的處理是整個治療過程中尤為重要的環節，呼吸衰竭、重癥感染以及糖皮質激素治療等均可能加重酸中毒。綜合考慮傳統的糾正酸中毒指征以及復旦大學附屬華山醫院李圣青教授所提出的“治療關口前移”的觀點，若患者具備休克指征、酸中毒經補液后仍不能糾正，即便血氣pH值高于6.9仍可考慮予以碳酸氫鈉糾酸治療。同時針對重癥患者補液量的管理，在ICU病房中可考慮采用PICCO容量監測儀精細化調控。對積極治療后酸中毒仍難以糾正、內環境嚴重紊亂的患者，可考慮使用連續性腎臟替代治療(CRRT)改善酸中毒、降低血糖、清除炎癥因子。總之，DKA會加重COVID-19病情，而COVID-19重型患者病情進展快、死亡率高，因此在對COVID-19重型患者的治療中，在保證組織氧供的前提下應積極地糾正酮癥和酸中毒。

綜上所述，危重型COVID-19合并DKA具有起病急驟、病情進展快、代謝紊亂嚴重、以及預后較差等特點。及時及早地預防和辨別DKA、盡早干預以及精細化地調整治療方案對病情的轉歸至關重要。