腸癌肝轉移灶超聲造影增強方式的腫瘤相關影響因素分析

張小龍， 陸 清， 王 希， 袁海霞， 湯 陽， 陳凱玲， 王文平

復旦大學附屬中山醫院超聲科，上海 200032

超聲造影作為一種實時的對比增強檢查，可以顯示肝局灶性病變的動態增強過程。“快進快退”是肝惡性腫瘤典型的超聲造影表現[1]，相對于常見的原發性肝細胞肝癌，轉移性肝癌常見的超聲造影表現更為多樣[2-3]。然而，目前對轉移性肝癌超聲造影表現多樣性的認識還不夠深入。首先，肝轉移是腫瘤在病程發展中的一個階段性表現，轉移性肝癌是伴有肝轉移的多種腫瘤，而非一種腫瘤，不同腫瘤可比性有限。其次，大多數轉移性肝癌在確診時就已失去根治性手術的機會，以常見的腸癌肝轉移為例，80%～90%的病例無法行根治性手術[4]，因此，要獲取轉移性肝癌完整的臨床病理資料也比較困難。最后，由于大多數轉移性肝癌無法根治性切除，而其他治療難免會改變腫瘤原本的特征，繼而影響臨床資料的可靠性。因此，本研究以臨床常見的同時性腸癌肝轉移(synchronous colorectal liver metastases)為對象，僅選取其中未經治療而直接同期手術切除的病例，即腸道手術組和肝臟手術組共同一次性切除原發灶及轉移灶的病例。分析腸癌肝轉移灶超聲造影增強方式的影響因素及內在差異，增進對超聲造影增強方式的認識，探索該影像特征的潛在臨床價值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 收集2015年3月至2018年3月復旦大學附屬中山醫院腸癌肝轉移多學科門診病例資料，共納入76例。納入標準：確診前未接受結直腸癌及肝轉移治療；活檢標本病理診斷為腸腺癌，臨床診斷同時伴有局限于肝內的轉移；原發灶及轉移灶能夠通過外科手術同期根治性切除。排除標準：患者存在重要器官功能障礙；不能耐受同期切除手術。病例入組由我院腸癌肝轉移多學科團隊完成，均征得患者及家屬同意，并簽署知情同意書。

1.2 超聲檢查儀器與方法 利用IU22超聲診斷儀(C5-1，1～5 MHz，Philips Medical Systems，美國)行超聲造影檢查。首先用常規超聲掃查肝臟，并選擇造影的病灶。造影病灶的選擇標準：(1)可顯示病灶的最大層面或中央層面；(2)觀察切面內包含可供對比的肝實質；(3)選擇滿足標準1和2的最大病灶。然后切換到超聲造影模式，對所選病灶行超聲造影檢查。將2.4 mL造影劑SonoVue(Bracoo公司，意大利)的混懸液經肘靜脈注入后，推注5 mL生理鹽水，在實時諧波超聲造影狀態下(MI<0.1)觀察病灶的超聲造影表現。

1.3 增強方式的劃分及分組 根據病灶增強達峰時病灶內造影劑的填充情況劃分增強方式：(1)環狀增強：病灶周邊見造影劑呈連續或不連續的環形填充，見圖1A；(2)整體不均勻增強：病灶內大部見造影劑填充，有不增強區，見圖1B；(3)整體均勻增強：造影劑完全填充整個病灶，見圖1C，以上劃分未考慮病灶增強部分強化程度的差異。

根據上述增強方式將76例病例分為3組：環狀增強組(16例)，整體不均勻增強組(29例)，整體均勻增強組(31例)。

圖1 根據病灶內造影劑的填充情況劃分的3種增強方式

1.4 腫瘤的臨床病理特征 血清學特征來源于術前評估，分析術前腫瘤標志物癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)及血清癌抗原19-9(CA19-9)有無升高。原發灶特征和轉移灶特征來源于術中探查、手術標本剖檢、病理檢查及基因檢測，原發灶特征根據腫瘤的最大徑、位置(腫瘤位于盲腸和結腸脾曲之間為右，脾曲及脾曲以遠為左)、浸潤深度、脈管癌栓及神經束侵犯情況、癌結節狀態、是否有黏液腺癌成分、Ki-67指數、組織學分級、RAS及BRAF基因狀態分析；轉移灶特征根據灰階超聲上造影病灶的回聲及最大徑、轉移灶的個數、分布(單葉或左右雙側葉)、組織學分級及肝轉移灶的體積之和(根據病理醫生測量的轉移灶的3個徑線相乘并除以2計算)分析。

1.5 統計學處理 統計軟件使用SPSS 19.0，分類資料的比較選用χ2檢驗及Fisher精確概率法，并采用Bonferroni法校正P值，即α除以3(多重比較的次數)，多重比較檢驗水準(α)為0.033(0.10除以3)，多重比較有意義的特征則納入logistic回歸分析。單因素分析中檢驗水準(α)為0.10，多因素分析中檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 多重比較分析結果 結果(表1)顯示，多重比較中3組病例的術前CA19-9及CEA水平、癌結節狀態、造影病灶最大徑及肝轉移灶體積之和差異有統計學意義(P<0.033)，其余差異均無統計學意義(P>0.033)。

表1 3組病例的基本資料和腫瘤相關臨床病理特征

續表1

2.2 腫瘤影響因素分析 結果(表2)顯示，環狀增強組的影響因素分別為造影病灶最大徑≥31 mm、肝轉移灶體積之和≥7.7 cm3、癌結節陽性及術前CA19-9升高，其中造影病灶最大徑≥31 mm及CA19-9升高為獨立影響因素。整體不均勻增強組的影響因素分別為造影病灶最大徑≥31 mm、肝轉移灶體積之和≥7.7 cm3、術前CA19-9升高及CEA升高，其中肝轉移灶體積之和≥7.7 cm3及CA19-9升高為獨立影響因素。整體均勻增強組的影響因素分別為造影病灶最大徑<31 mm、肝轉移灶體積之和<7.7 cm3、癌結節陰性、術前CA19-9正常及CEA正常，其中CA19-9正常及造影病灶最大徑<31 mm為獨立影響因素。

表2 3組增強方式影響因素的回歸分析結果

3 討 論

轉移性肝癌具有多種超聲造影表現[2-3]，且以動脈期增強方式為主，但目前對增強方式差異的研究較少。本研究借助腸癌肝轉移病例通過同期手術獲得的完整資料，全面分析超聲造影增強方式的腫瘤相關影響因素，以深化對該影像特征的認識并初步探索其潛在的臨床價值。

本研究結果表明，腸癌肝轉移灶超聲造影增強方式的影響因素分別是造影病灶的最大徑、肝轉移瘤體積之和、術前腫瘤標志物水平以及癌結節狀態，包括了轉移灶、外周血及原發灶3個方面的特征。

對于肝轉移灶，本研究發現病灶的最大徑越大，越容易表現為環狀增強，病灶的最大徑越小，越容易表現為整體均勻增強，這與以往研究[5]結果一致。本研究中多數病例不止一個轉移灶，所以未能建立造影病灶在影像學和病理學上的對應聯系，繼而難以實現增強方式與病灶內部微觀病理結構的對照。根據結果推測，轉移灶增大，可能病灶內部的液化壞死區也隨之產生，且隨病灶增大而逐漸增多，繼而呈現出整體均勻、不均勻及環狀的增強方式。然而，本研究還發現肝轉移灶體積之和越小，越易表現為整體均勻增強，體積之和越大，越易表現為環狀增強和整體不均勻增強，這說明轉移灶的增強方式還反映了整個肝臟的腫瘤負荷，這一發現是以往研究未曾報道的。

本研究結果顯示，術前CEA和CA19-9水平也是超聲造影增強方式的影響因素，正常的術前腫瘤標志物水平與整體均勻增強相關，而升高的腫瘤標志物水平與環狀增強及整體不均勻增強相關。到目前為止，之前的研究尚未報道這一影像學與血清學的相關性。本研究認為，對于不同增強方式的腫瘤，腫瘤標志物在腫瘤發生和轉移機制中所起的作用可能有所差異。雖然這種相關性的確切解釋仍有待進一步研究，但該發現增進了對超聲造影增強方式的認識。

考慮到轉移癌與原發癌的關系，本研究對原發灶的特征進行了較為詳細的分析。結果顯示，原發灶的組織學分級、病理成分、腫瘤分期和基因狀態等絕大多數特征與增強方式無關，但癌結節是個例外。癌結節是指在結直腸周圍脂肪組織和系膜內與原發腫瘤不連續的、無淋巴結結構，但在淋巴結引流區域的腫瘤結節[6]。癌結節和神經束侵犯、脈管癌栓一樣，是原發腫瘤局部非連續性播散的一種表現。但不同于其他的局部非連續性播散，國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合會(Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer，UICC/AJCC)制定的腸癌TNM分期標準已將癌結節納入了N分期[6]，這足見癌結節狀態是腸癌十分重要的病理特征。同樣，之前的研究也未曾報道該影像學與病理學的相關性。

多因素分析結果顯示，術前CA19-9水平、造影病灶的最大徑及肝轉移灶體積之和是超聲造影增強方式的獨立影響因素。值得注意的是，本研究優先選擇最大的病灶做造影，可能正因如此，造影病灶的最大徑也間接反映了肝臟的腫瘤負荷情況，所以本研究認為肝腫瘤負荷和術前CA19-9水平是腸癌肝轉移灶超聲造影增強方式的獨立影響因素。

從預后的角度來看，特別是上述影響因素對腸癌肝轉移患者根治術后的預后有何影響，本研究進行了相關文獻的回顧。關于腫瘤負荷，一項基于929例病例的研究[7]顯示，肝轉移灶直徑大于或等于5 cm是肝轉移切除術后的不利預后因素。對于術前腫瘤標志物水平，一項包含141例腸癌肝轉移病例的研究[8]以多個界值進行分組比較，結果一致表明，高的術前CA19-9水平是肝轉移切除術后的不利預后因素。同樣的，另一項包含113例IV期腸癌病例的預后研究[9]顯示，術前CEA水平升高是同期根治術后的不利預后因素。至于癌結節狀態，一項大樣本系統回顧研究[10]發現癌結節陽性與不利的預后指標和病理學危險因素均相關。結合本研究結果發現，與整體均勻增強相關的特征總是相對有利的預后因素(較輕的腫瘤負荷、術前正常的腫瘤標志物水平和癌結節陰性)，而與整體不均勻增強和環狀增強相關的特征總是不利的預后因素(較重的腫瘤負荷、術前升高的腫瘤標志物水平和癌結節陽性)。盡管本研究作為一項臨床研究，難以充分解釋增強方式與腫瘤臨床病理特征相關的原因，但本研究認為轉移灶的增強方式是否有助于臨床病例的預后判斷，值得探究。由于本研究中病例的生存資料仍在隨訪中，所以超聲造影增強方式的預后意義還有待后續研究。同時本研究還發現，環狀增強與整體不均勻增強有諸多共同的影響因素，且二者的影響因素總與整體均勻增強的影響因素相互排斥，所以本研究認為，在預后研究中將病例分為整體均勻增強和非整體均勻增強(環狀增強及整體不均勻增強)是一個較為合理的分組方法。

本研究的局限性：首先，本研究中超聲造影增強方式的劃分是超聲醫師的主觀判斷，盡管簡便易行，但是缺乏定量指標；其次，本研究的樣本均是可切除的腸癌肝轉移病例，所以不能確定本研究的結果是否適用于不可切除的病例；最后，本研究是單中心小樣本研究，研究結果仍需多中心大樣本研究的證實。

綜上所述，腸癌肝轉移灶的超聲造影增強方式具有腫瘤臨床病理特征基礎，且每種增強方式的影響因素在預后方面具有一致性，總是有利或不利的預后因素。超聲造影增強方式能否反映肝臟的腫瘤負荷，判斷腫瘤標志物水平，與癌結節的關系，能否有助于臨床做預后判斷值得進一步探究。