非瓣膜性房顫腦梗死無癥狀性出血轉化患者抗栓治療療效分析

朱建建， 張愛萍， 施建生， 成亞琴， 張元媛， 樊興娟*

1. 如皋市人民醫院神經內科，如皋 226500 2. 南通大學附屬醫院神經內科，南通 226000

隨著抗血小板藥物、抗凝及溶栓藥物的應用，缺血性腦卒中患者出血轉化發生率明顯增加，同時出血轉化也是缺血性腦卒中自然病程一部分。臨床出血轉化分類主要參照歐洲急性腦卒中聯合研究(ECASSⅡ)的分類標準[1]，基于影像學表現將出血轉化分為2大類，(1)出血性腦梗死(hemorrhagic infarction，HI)：①HI-1型，沿梗死邊緣的小的點狀出血；②HI-2型，梗死區內片狀出血，無占位效應。(2)腦實質出血(parenchymal hematoma，PH)：① PH-1型，有血腫形成，占位效應輕，小于梗死面積的30%；②PH-2型：血腫超過梗死面積的30%；有明顯占位效應以及遠離梗死區的出血。不同出血轉化類型預后差別很大，在非瓣膜性房顫腦梗死患者發生出血轉化后如何重啟抗凝治療預防栓塞事件，同時又不增加顱內出血風險一直未有明確結論。因此本研究基于真實世界進行前瞻性研究，探討早期抗栓治療對房顫合并腦梗死出血轉化患者臨床預后的影響。

1 臨床資料和方法

1.1 研究對象 2016年1月至2018年11月如皋市人民醫院神經內科房顫合并腦梗死出血轉化患者。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)發病前改良Rankin量表評分≤2分；(3)腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》標準[2]；(4)出血轉化參照ECASSⅡ分類標準，符合HI表現；(5)臨床癥狀無明顯加重；(6)NIHSS≤15分。排除標準：(1)發病<6 h，靜脈溶栓和(或)血管內治療；(2)既往存在出血性腦血管病患者；(3)既往長期服用抗凝藥物(華法林及非維生素K拮抗劑抗凝藥物，如達比加群、利伐沙班等)；(4)存在凝血功能障礙、血小板減少；(5)風濕性心臟病、瓣膜性心臟病；(6)不能配合完成隨訪或隨訪丟失患者；(7)不能堅持低分子肝素治療4周。

本研究為基于真實世界的前瞻性研究，通過如皋市人民醫院倫理委員會批準(批準文號：KY20150402)，患者或家屬全部知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料 (1)人口資料基本特征：年齡、性別；(2)伴隨疾病：高血壓、糖尿病、既往腦梗死病史、冠心病、吸煙；(3)血生化指標：血小板、血漿凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間、纖維蛋白原、血漿D-二聚體、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、膽堿酯酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、尿酸、血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白；(4)梗死病灶特點：單一大面積腦梗死，多發性腦梗死；(5)所有患者均有統一培訓的神經內科醫生進行NIHSS評分，CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分。

1.2.2 影像學檢查 采用3.0 TMRI及64排CT進行頭顱影像學檢查及出血轉化分類，有1名影像科高級職稱和1名神經內科高級職稱醫師共同完成影像學診斷。

1.2.3 治療方案 非瓣膜性房顫腦梗死患者在出血轉化前予以常規阿司匹林/氯吡格雷抗血小板聚集治療，病程中1周內復查CT/MRI，在發現無癥狀性出血轉化后，征求患者或家屬同意，納入抗凝(低分子肝素)組，在出血轉化后停用抗血小板藥物，予以低分子肝素5 000 iu qd 皮下注射，對照組停用抗栓藥物。4周后予以口服抗栓治療。

1.2.4 評價指標 通過電話、門診隨訪，評價患者30 d NIHSS評分減分值、30 d改良Rankin評分、再發腦梗死、出血事件(包括顱內出血、消化道出血、呼吸道出血)、血管栓塞事件(包括肺栓塞、深靜脈血栓形成)。

2 結 果

2.1 臨床基線資料比較 120例非瓣膜性房顫腦梗死無癥狀出血轉化患者根據治療方案分為抗凝組(56例)及對照組(64例)，年齡及性別在組間比較差異無統計學意義。伴隨疾病中以高血壓最多，2組吸煙患者為15例vs30例(26.79%vs46.88%)，差異存在統計學意義(P<0.05)。

生化指標中，抗凝組白細胞、中性粒細胞、天門冬氨酸氨基轉移酶、膽堿酯酶、肌酸激酶均低于對照組，差異存在統計學意義(P<0.05)，其他納入觀察指標組間差異無統計學意義。

根據病灶特點分為單一大面積腦梗死和多發性梗死病灶，組間比較差異無統計學意義。房顫腦卒中風險評分CHA2DS2-VASc評分及抗凝出血風險評估HAS-BLED評分2組組間比較差異無統計學差異。神經功能損傷嚴重程度評價即入組時NIHSS評分2組組間比較差異無統計學意義，詳見表1。

表1 出血性腦梗死患者不同治療方案組臨床資料比較

2.2 預后比較 抗凝組和對照組在30 d觀察期內，NIHSS減分值、再發腦梗死組間比較差異存在統計學意義(P<0.05), 30 d mRs、30 d良好預后、顱內外出血事件及其他全身栓塞事件差異無統計學意義，見表2。

表2 出血性腦梗死患者不同治療方案組主要觀察指標比較

在不增加其他協變量時，以抗凝為單因素進行logistic回歸分析顯示抗凝組在NIHSS減分值(OR=2.41,95%CI 1.30～3.51)、再發腦梗死(OR=0.1,95%CI 0.01～0.79)差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。在多因素模型中，本研究納入P值小于0.05的變量(吸煙、白細胞計數、中性粒細胞計數、谷草轉氨酶、膽堿酯酶、肌酸激酶)進行分析，同對照組相比，抗凝組患者NIHSS減分值的OR=39.87(95%CI 21.98～57.77)，患者30 d的再發腦梗死OR=0.10(95%CI 0.01～0.86)，2組差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表3 出血性腦梗死合并非瓣膜性房顫急性期1個月內NIHSS減分值的OR值

單因素:抗凝治療；多因素：吸煙、白細胞、中性粒細胞、谷草轉氨酶、膽堿酯酶、肌酸激酶。

表4 HI合并非瓣膜性房顫急性期1個月再發腦梗死的OR值

單因素:抗凝治療；多因素：吸煙、白細胞、中性粒細胞、谷草轉氨酶、膽堿酯酶、肌酸激酶

3 討 論

隨著我國缺血性腦卒中患者年齡增大，非瓣膜性房顫患病率增加，腦卒中發病率增高，腦梗死出血轉化比例不斷上升，針對非瓣膜性房顫腦梗死出血轉化后抗凝治療尚無統一定論。

Kahn等[3]研究顯示，房顫患者無論既往史如何，其內源性組織型纖溶酶原激活物(t-PA)水平高于竇性心律患者，心源性腦栓塞患者t-PA同樣增加[4]，t-PA具有溶栓作用，同時也可能通過t-PA依賴通路和纖溶酶依賴通路[5-6]對缺血腦組織(包括血腦屏障)產生毒性作用，血管內皮基底膜和細胞外基質降解，腦微血管完整性喪失[7-8]，血腦屏障破壞和缺血腦組織出血轉化(從點狀出血到嚴重腦實質出血)[9]。心源性腦栓塞超急性期血腦屏障破壞程度較其他腦卒中亞型更為嚴重[10]，所以腦栓塞出血轉化較其他腦卒中亞型常見。

心源性腦栓塞出血轉化患者具有高齡、高NIHSS評分、大面積腦梗死、低膽固醇和三酰甘油[11]、低腦血容量(CBV)-ASPECT評分[12]及側支循環少[13]等特點，本研究發現非瓣膜性房顫腦梗死出血轉化患者中高血壓占總人數65.0%(78/120)，與戚玉琴等[14]研究相似(房顫合并高血壓占59.3%)。本研究入組患者平均年齡大于70歲，NIHSS評分中位數9分，與Guan等[15]、Wang等[16]的研究一致。

CHA2DS2-VASc評分表和HAS-BLED評分表之間存在部分共同危險因素，如高血壓、年齡、既往卒中病史，導致CHA2DS2-VASc評分高的患者可能存在HAS-BLED評分增高可能，本研究CHA2DS2-VASc評分男性均≥2分，女性均≥3分，HAS-BLED≥3分，均為栓塞及出血高風險患者，所有入組患者的CHA2DS2-VASc評分均高于HAS-BLED評分。

抗凝治療是房顫患者的主要治療方式，腦卒中急性期患者的抗凝治療一直存在爭議，目前多國指南[17-19]采用了2013年歐洲心臟病協會歐洲心律協會根據大面積腦梗死比小片狀腦梗死更容易發生出血轉化，推薦“1-3-6-12”原則，目前缺乏房顫合并腦梗死出血轉化患者急性期抗栓治療研究。缺血性腦卒中出血患者多數無癥狀或癥狀輕微，Pessin等[20]研究顯示繼續予以抗栓治療安全可靠。《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014版》[21]提出，對于HI患者，可以繼續予以抗栓治療；Hawryluk等[22]指出，對于高栓塞風險患者應在腦出血3 d后重啟抗凝。2016年歐洲房顫管理指南[19]指出，對于出血風險高但又非常需要抗凝治療的患者，則需要采取低劑量抗凝劑治療。Timothy等研究[23]顯示，低分子肝素不會增加腦梗死出血轉化。低分子肝素具有很高的抗凝血因子Xa活性和較低的抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶活性，皮下注射后100%吸收，使用3 h達到血漿峰值，半衰期約3.5 h。因此，本研究對納入的房顫腦梗死無癥狀性出血轉化患者選擇藥代動力學穩定的低分子肝素作為急性期抗凝治療的藥物。

本研究納入患者具有高CHA2DS2-VASc評分、高NIHSS評分，且大梗死灶患者多，約8.33%(10/120)患者出現梗死面積擴大或新發梗死灶。研究中抗凝組1例患者在起病后第6天出現腦梗死，對照組9例(14.06%)患者出現再發梗死，其中起病1周內再發梗死患者有6例，第10天1例，第13天1例，第21天1例，既往研究[24]報道，伴有房顫的腦梗死患者復發性梗死達31.86%(31/113)，同期研究[25]腦梗死合并非瓣膜性房顫急性期復發率達33.96%(36/106)，復發患者中高血壓、糖尿病、冠心病、既往卒中史所占比例增高，復發組雙抗加抗凝治療比率低于對照組。

本研究抗凝組和對照組NIHSS減分中位數分別為4和3，組間比較存在顯著統計學差異，2組30 d mRS組間無統計學差異，2組NIHSS減分值與30 d mRS良好預后不一致，對照組再發腦梗死患者多，導致NIHSS減分中位線數低于抗凝組。FISS-tris 研究[26]和Yi等[27]研究顯示，入院10 d內低分子肝素預防早期神經功能惡化、腦卒中進展優于阿司匹林。本研究進行單因素及多因素分析顯示，在非瓣膜性房顫腦梗死出血轉化后給予低分子肝素抗凝治療，可改善神經功能評分、降低30 d內腦梗死再發風險，與既往研究[26-27]基本一致。

RETRACE研究[28]顯示，在非口服抗凝劑、華法林、非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物導致的腦出血患者中，應用肝素預防深靜脈血栓是安全的。本研究抗凝組無下肢深靜脈血栓及肺栓塞形成，而對照組出現4例肺栓塞，其中2例合并有下肢深靜脈血栓形成，2組組間比較雖然未顯示出明顯統計學差異，但抗凝治療似乎有減少患者其他全身栓塞事件的可能性。

本研究結果顯示，抗凝組和對照組分別出現3例(5.36%)和5例(7.81%)顱外出血。顱外出血事件以消化道出血最常見，均為3例。對照組其他患者1例牙齦出血和1例咯血(咯血病因不明確)，所有入組觀察患者中，4例顱內出血占總人數的3.33%(4/120)，抗凝組和對照組各有2例，抗凝組1例梗死后4 d(入組24 h內)癥狀加重，CT提示出血轉化血腫形成(PH-1型)，1例起病后12 d(入組6 d)出現原偏癱對側肢體活動不便，CT檢查存在梗死區對側頂葉血腫形成。對照組2例患者分別在梗死后第2天和第3天(均在入組后24 h內)出血轉化血腫形成、出現占位效應。2組患者顱內外出血事件組間比較差異無統計學意義。

對于非瓣膜性房顫腦梗死患者在發現無癥狀性出血轉化后予以低劑量LMWH抗凝治療可改善近期神經功能、降低再發腦梗死風險，不增加顱內外出血事件風險，對于無癥狀性出血轉化的遠期療效需要進一步探討研究。