舌下含服粉塵螨滴劑對不同年齡段過敏性鼻炎患者的臨床療效評估

鄒佩汐， 趙 真， 胡京華， 戚建偉

南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)耳鼻喉科，南京 210006

過敏性鼻炎(allergic rhinitis, AR)亦稱變應性鼻炎，是由機體接觸變應原后產生IgE而介導的鼻腔黏膜變態反應性疾病，主要表現為鼻塞、鼻癢、噴嚏、清涕[1]。據統計，全球過敏性鼻炎患者約有6億，且呈增加趨勢，AR不僅影響患者的日常工作及生活，也給患者及社會帶來了巨大的經濟負擔，因此，AR已成為一個全球關注的健康問題[2]。目前，AR的主要治療方法包括避免接觸變應原、藥物治療、過敏原特異性免疫治療(specific immunotherapy, SIT)及外科治療。與其他治療方法相比，SIT是唯一被證實能夠改變AR進程的病原學治療方法，其通過讓患者反復接觸劑量逐漸增加的過敏原疫苗，使機體的免疫系統逐漸適應，從而降低對變應原的敏感性，最終形成對過敏原刺激產生無炎性的反應狀態，即誘導免疫耐受，達到控制或減輕過敏癥狀的目的[3]。目前，SIT有皮下注射、舌下含服、吸入、鼻用及口服等多種形式，臨床上最為常見的是皮下免疫治療(subcutaneous immunotherapy, SCIT)和舌下免疫治療(sublingual immunotherapy, SLIT)2種。已有研究[4-6]證實，SLIT與SCIT的療效相當，但由于SCIT發生潛在嚴重過敏反應的風險較高，且需頻繁至定點醫院接受疫苗注射，因此，SLIT在臨床上的應用更加廣泛。本研究旨在分析不同年齡段過敏性鼻炎患者使用粉塵螨滴劑舌下含服治療后的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)耳鼻喉科2017年6月至2019年3月收治的264例過敏性鼻炎患者作為研究對象，均接受舌下脫敏治療，入組患者的資料如表1所示。其中男性143例，女性121例；年齡5～67歲，平均(21.92±15.19)歲；按照就診年齡將患者分為5組，其中A組(5～7歲，24例)、B組(8～13歲，79例)、C組(14～17歲，40例)、D組(18～39歲，84例)、E組(≥40歲，37例)，病程1個月～30年，平均(5.37±4.54)年。所有患者均符合《過敏性鼻炎及其對哮喘的影響指南》[7]提出的適應癥：SIT適用于對癥治療控制不佳的持續性(常年性)或間斷性(季節性)重度及中度AR患者，因5歲以下的AR患者早期過敏反應不易察覺，所以建議進行SIT的最小年齡為5歲。納入標準：(1)根據《2009年變應性鼻炎診斷和治療指南》[8]，所有患者均診斷為AR且為中重度；(2)粉塵螨皮膚點刺實驗均陽性，且為()及以上；(3)均完成至少6個月的治療療程；(4)半月內未服用過抗過敏和激素類藥物；(5)入組前已獲得患者及其家屬的知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：(1)伴有未控制的哮喘或重度哮喘以及不能逆轉的呼吸道阻塞性疾病(如肺氣腫)；(2)同時服用β受體阻滯劑或血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑；(3)有過敏性休克史者；(4)急慢性心血管功能不全及腎功能嚴重低下者；(5)有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、精神疾病等病史；(6)妊娠及哺乳期婦女或計劃妊娠的女性患者。對納入研究的對象進行隨訪，記錄治療前后癥狀評分、視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)及藥物評分，隨訪至少6個月。

表1 過敏性鼻炎患者入組基本情況

1.2 治療方法 所有患者均使用粉塵螨滴劑(浙江我武生物科技股份有限公司，中國)舌下含服進行脫敏治療。14歲以下患者在治療的第1、2、3周分別使用1號(蛋白濃度1 μg/mL)、2號(蛋白濃度10 μg/mL)、3號(蛋白濃度100 μg/mL)粉塵螨滴劑進行治療，每周7 d的使用劑量分別為1、2、3、4、6、8、10滴。從第4周開始為維持期治療，使用4號(蛋白濃度333 μg/mL)，每次3滴，直至治療結束。14歲及以上患者前5周使用劑量與14歲以下患者相同，從第6周開始使用5號(蛋白濃度1 000 μg/mL)作為維持期治療劑量，每次2滴，直至治療結束。告知患者每晚睡前給藥，1次/d，滴于舌下，含1 min后吞服。治療期間若出現不良反應，應咨詢醫師后調整用藥方案。根據患者臨床表現，適當加用抗組胺藥和鼻用糖皮質激素對癥治療。

1.3 觀察指標 癥狀評分和藥物評分是一種簡單而標準化的方法，能夠平衡癥狀和抗過敏藥物的需求[9]。VAS評分作為一種簡易且能定量的方法，能夠有效量化評估AR的嚴重程度[10]，而療效評價則由顯效率及改善程度來體現。

1.3.1 癥狀評分 對患者鼻癢、流清涕、打噴嚏、鼻塞癥狀進行評估，將4項分數相加所得[9]，如表2所示。

表2 過敏性鼻炎患者癥狀評分

注：*1次連續噴嚏個數，#每日擤鼻次數

1.3.2 藥物評分 根據患者使用的不同藥物進行評分[10]，如表3所示。

表3 過敏性鼻炎患者使用藥物評分

1.3.3 視覺模擬評分(VAS評分) 使用一把約10 cm的評分尺，正面有可以游動的標尺，0代表沒有癥狀，10代表癥狀最重，患者僅能看到沒有癥狀和癥狀最重；背面有0～10數字的視覺模擬評分刻度，受試者移動標尺，記錄者能夠立即在尺的背面看到具體數字以記錄，計量可以精確到毫米[10-11]，如圖1所示。

圖1 VAS評分

1.3.4 療效評價 顯效率及改善程度，如表4所示。

表4 過敏性鼻炎患者療效評價

①顯效率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%，療效評價標準根據顯效率決定[10]。②改善程度：各評分治療前減去治療后，得到的差值(Δd)表示為改善程度，其差值越大，改善程度越明顯

2 結 果

2.1 各年齡階段治療前后評分比較 結果(表5)顯示：各組間在治療前后的基線評分無統計學差異，但各年齡段治療后的癥狀評分、VAS評分及藥物評分均較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。各年齡組間治療后癥狀改善程度差異無統計學意義，見表6。

表5 A～E組治療前后癥狀評分、VAS評分及藥物評分對比

*P<0.05與治療前比較

表6 A～E組治療后癥狀改善程度對比

2.2 不同療程治療前后評分比較 將進行脫敏治療的患者根據治療時間分為T1組(療程少于1年)及T2組(療程超過1年)，其治療前后癥狀評分、VAS評分及藥物評分如表7所示。T2組治療后癥狀改善程度較T1組明顯升高，差異具有統計學意義(P<0.05)。然而，在治療前后藥物評分方面，2組間差異無統計學意義。

表7 T1、T2組癥狀評分、VAS評分及藥物評分對比

2.3 不同年齡段組及不同療程組治療前后的療效對比 不同年齡段組間療效對比如表8所示，A、B、C、D、E組顯效率分別為54.2%、50.6%、60.0%、51.2%及40.5%，各組間差異無統計學意義(P=0.555)。不同療程組間療效對比如表9所示，2組在年齡、性別分布均衡，T2組治療顯效率較T1組明顯升高，差異具有統計學意義(P<0.001)。

表8 過敏性鼻炎患者不同年齡段組療效對比

表9 過敏性鼻炎患者不同療程組療效對比

注：未顯效包括有效及無效

2.4 不同療程組治療前后血清總IgE變化對比 本研究共有104例患者接受了治療前后血清總IgE水平測定，其中T1組54例，T2組50例，其治療前后IgE水平變化如圖2所示。2組治療前血清IgE水平無明顯差異[(433.00±88.87)vs(402.38±130.69)，P=0.169)]，血清IgE水平在2組治療后均較治療前降低[T1：(433.00±88.87)vs(320.50±112.86)，P<0.001；T2：(402.38±130.69)vs(155.88±116.77)，P<0.001)]。其中，T2組血清IgE治療后降低幅度較T1組明顯[(246.50±136.56)vs(112.50±131.83)，P<0.001]。

圖2 不同療程組治療前后血清總IgE變化

2.5 安全性評估 在治療過程中，有14例患者出現藥物不良反應，發生率為5.30%，主要是局部皮疹、口唇瘙癢、腹瀉等，但均為輕度癥狀[12]，不影響整體治療的順利完成。

3 討 論

SLIT的作用機制錯綜復雜，涉及多種免疫細胞及細胞因子，主要包括2個階段，即基礎治療階段和維持治療階段。在基礎治療階段，SLIT可降低肥大細胞及嗜堿性粒細胞脫顆粒的易患性[13-14]，此時釋放的炎癥介質，如白三烯、組胺等，不會引起全身性的過敏反應，達到快速脫敏的效果。同時，SLIT也能夠誘導T細胞亞群的變化，使得Th1(輔助性T細胞1)和Treg(調節性T細胞)細胞數量增加，Th2和Th17的細胞數量下降[15]，糾正Thl/Th2平衡失調。而在維持治療階段，SLIT誘導的長期耐受涉及記憶T及B細胞的改變，可改善結構細胞和效應細胞的功能，使得患者在結束SLIT后仍能對過敏原具有長期免疫[15-16]。

本研究對不同年齡段AR患者舌下含服粉塵螨滴劑治療前后的療效進行了評估。結果顯示，經過至少6個月的追蹤隨訪，5組患者治療后的癥狀評分、藥物評分及VAS評分和治療前相比，均有明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)，這與現有文獻報道結果一致[17]。同時，本研究首次對不同年齡組間患者的改善程度進行了比較，結果顯示舌下脫敏治療在各年齡階段均有顯著的癥狀改善，且改善程度相近。在接受不同療程的患者中，T2組與T1組相比，癥狀評分及VAS評分的改善程度具有統計學意義(P<0.05)，T2組治療后血清總IgE水平降低幅度也較T1組明顯。結果表明，進行脫敏治療的AR患者，主觀的癥狀評分和客觀的血清IgE水平在接受療程超過1年的治療中獲益更多。本次研究所納入的264名AR患者，最小年齡5歲，最大年齡67歲，僅14例出現了不良反應，且癥狀較輕，說明了粉塵螨滴劑在臨床上使用的安全性。本研究系回顧性研究，可能會混入一些未知的混雜因素，對本研究結果造成一定程度偏倚，如部分患者不僅對粉塵螨過敏，還可能有其他的致敏原。部分患者在接受治療后搬至新環境(如出國)等，但本研究結果仍與國內外研究報道保持一致，進一步證實了本研究結論的可靠性。

綜上所述，舌下含服粉塵螨滴劑能有效治療過敏性鼻炎，該方法操作簡單，安全性高，對不同年齡組患者均具有顯著的治療效果，適用于各年齡段患者，在臨床上可以推廣應用。值得注意的是，超過1年療程的患者比少于1年療程的患者改善程度更高，這意味著治療時長對SLIT的療效有影響，也與SLIT維持治療階段的機制相呼應。然而，SLIT也存在一定的局限性，由于治療周期較長，對患者的依從性要求較高，且需要醫師與患者建立良好的溝通并進行長期隨訪，最終才能取得良好的療效。