原發性睪丸彌漫大B 細胞淋巴瘤長期臨床療效分析

程宗三 張小馬 張賢生 梁朝朝

1. 安徽醫科大學第四附屬醫院泌尿外科（安徽合肥 230011）；2. 安徽醫科大學第一附屬醫院泌尿外科（安徽合肥 230022）

原發性睪丸彌漫大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是一種少見的結外淋巴瘤，具有侵襲性強、愈合差特點[1]；因為原發性睪丸DLBCL 少見， 患者治療預后不確定性明顯，標準治療方案未完全達成共識；本研究回顧性分析了安徽醫科大學第四附屬醫院10 例原發性睪丸彌漫大B 細胞淋巴瘤患者的長期臨床資料， 并結合近年文獻對其臨床特點、治療方案及預后進行了分析，以提高臨床醫師對此疾病的認識， 依據患者具體情況進行個體化的精準治療，以提高患者的生存期，現將結果報告如下。

資料方法

一、一般資料

回顧2010 年12 月至2017 年12 月我院10 例男性泌尿生殖系統DLBCL 住院患者，10 例睪丸DLBCL，年齡45～76歲，平均（59±10.42）歲，右側9 例，雙側1 例，平均病程2 個月，均有無痛性睪丸腫大，其中3 例合并低熱癥狀、3 例存在患側鞘膜積液、1 例伴有附睪炎、2例體檢觸及腹股溝多發腫大淋巴結。

二、診斷、分類與分期

入院后體檢均可及睪丸腫塊， 予以B 超、CT 檢查明確睪丸腫瘤， 均行生殖系統腫瘤指標檢測初步了解腫瘤性質，并行CT 檢查排除轉移及了解分期，經手術切除后病理檢查， 并根據世界衛生組織淋巴瘤分類診斷為DLBCL，根據Hans-Chan 模型進行DLBCL 分型：生發中心來源2 例、非生發中心來源8 例。 根據原發性結外淋巴瘤診斷要求明確所有患者符合原發標準；據淋巴瘤Ann Arbor 標準進行臨床分期： 睪丸腫瘤IE 期6 例、IIE 期2 例，III 期2 例。

三、治療方法及隨訪

a. 硬膜外麻醉下， 所有患者均行根治性睪丸切除術，將睪丸于鞘膜外高位完整切除，術中均未發現腫瘤與陰囊壁粘連，手術均順利，未見明顯并發癥及腫瘤殘留；雙側睪丸切除患者術后予以雄激素替代治療。 b.術后1-2 周予以CHOP (環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松) 方案， 或加用利妥昔單抗的R-CHOP 方案化療，化療均完成6 個療程以上，一例行對側睪丸預防性放療。 c.術后復查CT，每月1 次共3 次；如有異常則行增強CT 或PET-CT 檢查以尋找遠處轉移或復發，以后每半年復查。

四、結果

10 例患者行根治性睪丸切除手術順利， 術后病理檢查均為彌漫性大B 細胞淋巴瘤， 所有患者術后均予以6 次以上化療， 其中預防性放療1 例。 術后隨訪24-109 個月，復發4 例（其中死亡2 例，另2 例經后續治療后病情穩定），6 例術后36-109 個月未見復發，具體情況見表1：

表1 10 例原發性睪丸彌漫性大B 細胞淋巴瘤的臨床資料

討 論

彌漫性大B 細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種,約占其35%～40%，占睪丸原發性淋巴瘤80%以上[2]，中位總生存期4～5 年[3]，由于DLBCL 在臨床、免疫表型及療效等方面具有顯著異質性[4]，部分患者對現階段治療方式效果差，具體機制尚不明確。 缺少大樣本前瞻性研究確定統一診療指南，且預防性治療尚存爭議。

一、病因及臨床特點

睪丸原發性淋巴瘤的病因不明， 可能與多種因素有關，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是一個已知的危險因素，且預后差[5,6]。 臨床特點：常見發病于70歲以上男性，國內患者更年輕[7]，本組10 例平均年齡（59±10.42）歲，與國內文獻報道相似，故60歲以上睪丸腫瘤應考慮此病可能；主要表現為睪丸漸進性增大，可伴有墜脹及疼痛感，部分病例可出現淋巴瘤的全身癥狀[8]，體檢可觸及增大質硬的睪丸腫物，抬舉時有沉甸感，并可伴有睪丸鞘膜積液及附睪炎。 如侵犯附睪，可觸及質硬結節；10%雙側睪丸同時受累，呈進行性加重,在病程中累及對側睪丸及中樞神經系統（CNS）的幾率分別為8%～35%和6.0%～16.5%[5]。

二、診斷、鑒別診斷與分期

原發性淋巴瘤的診斷缺乏特異性標記物， 主要依靠體檢及影像學初步診斷， 超聲主要表現為瘤體低等強度均勻回聲，常成片出現多個病灶，當侵犯周圍組織時表現為正常結構消失，呈彌漫低回聲。 CT 及MRI 特點:表現腫塊密度或信號較均勻，增強掃描腫塊實性部分較均勻并輕度強化，伴出血、壞死時，強化特點為不均勻強化[9]；PET/CT 對于淋巴瘤的診斷、分期及預后隨訪具有明顯優勢[10]。此病需與睪丸良性包塊及其他睪丸腫瘤相鑒別，通過發病緩急特點、體檢及B 超檢查可初步與睪丸炎、睪丸扭轉及鞘膜積液等相鑒別；對于年齡大于50歲、無隱睪病史、病史中伴發熱、睪丸腫瘤相關指標均陰性及相關影像學檢查明確睪丸實性占位的患者，應考慮睪丸淋巴瘤可能[11]，應予以全身CT 檢查排除是否為繼發性并了解淋巴結轉移情況； 確診需依靠病理診斷，大體標本見腫瘤呈實性，灰白色，質軟，鏡下見瘤細胞多由未成熟淋巴細胞構成，細胞呈多樣性，可見核分裂象，除具有彌漫性大B 細胞淋巴瘤特點外，另可見多量殘存的生精小管結構， 瘤細胞其間彌漫浸潤性生長， 需行免疫組化與Burkitt 淋巴瘤及粘膜相關淋巴瘤等鑒別[2]；現國內外常根據患者病理及影像學檢查結果按淋巴瘤Ann Arbor 標準對患者進行臨床分期，有學者[12]建議新版的WHO 淋巴瘤分類將其列為特殊類別， 病理診斷對患者的后續治療方案選擇及分期至關重要。

三、治療與預后

既往文獻顯示： 現有一線治療方法包括化療、放療、免疫治療及自體干細胞移植等[13]。 國際結外研究組（IELSG）回顧性研究[3]提示：含蒽環類的化療方案顯著改善原發性睪丸淋巴瘤患者的預后，且有研究[14,15]證實聯合利妥昔單抗化療可提高患者的生存期， 故首選利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（R-CHOP）為標準治療方案，建議6～8 個療程。 因睪丸DLBCL 常侵犯對側睪丸、中樞神經系統及難治性高危型侵襲性DLBCL 患者出現[16]，部分患者預后不佳；因血睪屏障全身化療并不能預防對側睪丸受侵， 故選擇放療預防復發，有研究[17]表明對患者對側睪丸進行常規照射未見睪丸復發， 建議預防性對側睪丸照射應常規應用，回顧性及前瞻性研究[18，19]均確定對側睪丸放療聯合化療可預防睪丸復發， 為減少放療并發癥推薦低量放療即可達到預防性的目的。

預防性化療藥物因血腦屏障很難進入中樞神經系統及胚胎期睪丸與大腦胚胎期同源， 原發性睪丸淋巴瘤的CNS 的復發率達6%～16.5%[5]， 對于CNS 復發的治療主要方式有：以可通過血腦屏障的藥物（如甲氨蝶呤） 為基礎的大劑量強化化療及鞘內注射（甲氨蝶呤12.5mg、阿糖胞苷50mg 及地塞米松5mg）治療，回顧性及前瞻性研究[19,20]的研究證實包括鞘內注射的綜合治療可減少CNS 復發風險并提高總有效率和總生存率。自體干細胞移植能夠延長患者的無進展生存期和總生存期，是復發或難治性高危型侵襲性NHL 標準的治療方法[13]。 目前患者多采用綜合性治療方案，對各種治療措施有效性很難單獨了解情況，但有多個研究[18，19，20]表明早期聯合手術、化療、放療及鞘內注射治療可控制全身癥狀，提高無進展生存率和總生存率,并減少復發風險。 本組患者因經濟等多種原因，在治療時大部分未聯合利妥昔單抗，僅1 例對側睪丸預防性放療，均未預防性鞘內注射治療， 總生存率及無進展生存率不及其他綜合治療報道[20]，單純化療效果差；因樣本量較小無法對各種治療方式進行對比，下一步需要大樣本、多中心的臨床研究了解此病的治療效果。 睪丸DBCL 較其他結外部位DBCL 預后差， 影響預后的不良因素目前尚無統一意見， 目前公認具有預后評估作用的參數有國際預后指數(IPI)、基因分型，分子遺傳學、血清與腦積液LDH 比值、淋巴細胞與單核細胞計數的比值等；基礎研究主要集中在腫瘤微環境中哪些因素可導致免疫逃避、 腫瘤本身某些基因突變可能為預后影響因子以及相關免疫治療靶點的尋找。 下一步尋求可靠易行的標記物判斷預后，以更好的指導臨床治療及隨訪。

綜上所述， 原發性睪丸彌漫大B 細胞淋巴瘤臨床少見，具有高度侵襲性，可出現遲發性復發，治療預后無法確切判斷。 故泌尿男科門診對于高危病人應及時篩查，明確診斷后盡早行相關治療，結合本組資料及文獻建議：確診為睪丸彌漫性大B 細胞淋巴瘤，應以手術切除+化療為主，視情況聯合放療及鞘內化療，以減少復發，密切隨訪及時早期發現復發并予以合適的治療；復發或難治性患者可嘗試行二線化療方案、 造血干細胞移植及新藥治療，以延長患者生命。