靶向藥物對肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療價值
——評《肺癌生物靶向治療》

周 旺 曾瑞錨

靶向藥物在臨床上較為常用，包括間變性淋巴瘤激酶-TKI、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑以及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑等，利用靶向藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移疾病，可發(fā)揮一定治療作用，臨床應(yīng)用價值較高，是臨床目前實踐方向。臨床為了有效治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者病情，對延長患者生存時間，重點研究了靶向藥物代表藥物及其治療價值，以期臨床參考及借鑒。

《肺癌生物靶向治療》講述了肺癌分子發(fā)病機制、肺癌免疫及其逃避、肺癌驅(qū)動基因、EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、可逆性EGFR抑制劑以及分子靶向藥物與放射治療的聯(lián)合治療以及肺癌的基因治療等，涵蓋了諸多治療方面以及用藥方面內(nèi)容，可用于臨床參考。

臨床對靶向藥物進行了分析，對近年來分子生物學(xué)方面的新進展進行了研究，對于我國醫(yī)務(wù)人員而言，不熟悉靶向治療，對比手術(shù)治療、放化療，操作專業(yè)性不夠，臨床亟需此類人才。目前，我國分子生物學(xué)類的知識教材較為缺乏，而《肺癌生物靶向治療》中對生物靶向治療在肺癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀與進展進行了深入研究，對臨床療效、作用機制、預(yù)測療效、聯(lián)合應(yīng)用放化療等情況進行了詳細闡述，可用于腫瘤科醫(yī)生、呼吸科醫(yī)生實際工作中，作為參考資料應(yīng)用。本書不僅可以用于醫(yī)生實際工作中，還可以應(yīng)用于進修以及培訓(xùn)中，目的是促使靶向藥物使用更加科學(xué)有效。

肺癌在臨床上較為常見，發(fā)病率以及病死率均較高，屬于惡性腫瘤，目前尚未完全確切闡述發(fā)病機制。多數(shù)學(xué)者認為，肺癌發(fā)生與患者長期處于電離輻射環(huán)境、長期吸煙、肺部感染、遺傳等因素存在一定關(guān)聯(lián)。對于肺癌患者而言，隨著病情進展，癌細胞會出現(xiàn)擴散轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，容易轉(zhuǎn)移骨骼、大腦以及肝臟，為了對肺癌患者細胞轉(zhuǎn)移情況進行有效控制，臨床對靶向藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的價值進行了相關(guān)分析。通過對肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進行靶向藥物治療，控制患者疾病進展。

臨床分析認為，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后嚴重不良，若未能開展對癥治療，中位生存時間在1個月左右。分析得出，在化療藥物使用中，多數(shù)為大型親水分子，通過患者血腦屏障難度較大，化療反應(yīng)率較低，在15%～30%，對孤立腦轉(zhuǎn)移患者開展立體定向放射治療高效可行，相當(dāng)于手術(shù)，這一治療方式也適用于廣泛腦轉(zhuǎn)移患者。對于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者而言，開展全腦放射治療，容易發(fā)生不可逆性不良反應(yīng)，但是臨床仍然推薦。

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療期間應(yīng)用靶向藥物治療，療效確切，可良好控制患者腦內(nèi)外病灶。在靶向藥物中，代表藥物是吉非替尼，特異性較高，作為小分子化合物，屬于EGFR-酪氨酸激酶抑制劑，用藥辦法為口服，可對EGFR-酪氨酸激酶起到一定抑制作用，能夠?qū)δ[瘤繼續(xù)生長起到阻斷效果，可逐漸凋亡患者腫瘤細胞，對于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者而言，在使用以上藥物后，有機結(jié)合放化療以及激素治療等，可促使患者治療效果顯著提高。此外，若采用靜脈注射治療，短時間內(nèi)藥物可廓清，并在患者機體內(nèi)廣泛分布，存在較長半衰期，可抑制癌細胞較長時間，將腫瘤細胞信號傳遞有效阻斷，對癌細胞起到抑制轉(zhuǎn)移以及抑制增殖效果。從細胞生理方面分析，表皮因子可起到重要調(diào)節(jié)效果，癌基因表達產(chǎn)物是EGFR，利用吉非替尼治療，可對癌細胞內(nèi)酪氨酸激酶自磷酸化阻斷下游信號傳遞產(chǎn)生抑制效果，發(fā)揮有效治療作用，對腫瘤細胞侵襲產(chǎn)生抑制作用。

肺癌患者若存在EGFR基因突變，極大增加了腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，對比EGFR野生型患者明顯更高。對于EGFR基因突變患者而言，首次診斷腦轉(zhuǎn)移概率為25%，診斷2年后上升至40%。分析EGFR的靶向藥物，存在較小相對分子質(zhì)量，對比多數(shù)靜脈化療藥物，更加容易通過患者血腦屏障，但是，由于三磷酸腺苷結(jié)合外排轉(zhuǎn)運蛋白(亞家族成員B1和G2)的親和力較高，吉非替尼不容易透過患者血腦屏障，腦內(nèi)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑吸收低，不容易透過患者血腦屏障，平均腦脊液穿透率在1%～3%。分析原因，與患者被破壞了血腦屏障存在關(guān)聯(lián)，根本原因是由于患者腫瘤侵襲。對比肺癌有無腦轉(zhuǎn)移患者，均采用吉非替尼治療，有腦轉(zhuǎn)移患者腦脊液穿透性更強。在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療期間應(yīng)用吉非替尼，存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性以及全身療效。

吉非替尼可用于治療肺癌，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)通透性，劑量依賴性增加外排率，在最高劑量測試下，該藥物限制了血腦屏障穿透率，若肺癌細胞耐多藥，利用吉非替尼治療，對P-糖蛋白起到一定抑制作用，可對這種耐藥機制進行部分克服。分析得出，吉非替尼存在顱內(nèi)活性，雖然血腦屏障通透性較差，但是，患者顱內(nèi)客觀反應(yīng)率較高，完全緩解約30%。

在EGFR-酪氨酸激酶抑制劑中，還包括阿法替尼和埃克替尼，屬于第二代藥物，亦包括奧斯替尼和AZD3759，屬于第三代藥物，臨床應(yīng)對此類藥物的臨床療效做進一步研究，研究其作用機制、療效及不良反應(yīng)等。

間變性淋巴瘤激酶靶向治療過程中，強致瘤驅(qū)動因素之一是間變性淋巴瘤激酶基因重排，占比5%。對于存在間變性淋巴瘤激酶基因突變的肺癌患者而言，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率在20%～30%，對比EGFR基因突變的肺癌患者，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率相當(dāng)。間變性淋巴瘤激酶-TKI代表藥物是克唑替尼，將其應(yīng)用于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療過程中，能夠取得一定治療效果。

克唑替尼屬于第一代間變性淋巴瘤激酶-TKI，對比化療，治療肺癌患者的客觀反應(yīng)率明顯更高，但是，臨床對其在患者腦轉(zhuǎn)移灶中效應(yīng)尚未進行準(zhǔn)確闡述。第二代間變性淋巴瘤激酶-TKI包括艾樂替尼以及色瑞替尼，第三代間變性淋巴瘤激酶-TKI包括布加替尼和勞拉替尼，對治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者均存在一定臨床療效。

艾樂替尼可對轉(zhuǎn)染重新排列(rearranged during transfection，RET)原癌基因產(chǎn)生阻斷作用，可對突變型間變性淋巴瘤激酶產(chǎn)生阻斷效果，可對野生型間變性淋巴瘤激酶進行阻斷。動物實驗證實，對比克唑替尼，利用艾樂替尼治療，可對小鼠顱內(nèi)腫瘤消退起到誘導(dǎo)作用，將小鼠生存期延長。分析艾樂替尼，不屬于P-糖蛋白底物，不受到外排機制干擾，血腦屏障透過率較高。在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療期間應(yīng)用艾樂替尼，客觀反應(yīng)率較高。色瑞替尼選擇性較高，抑制間變性淋巴瘤激酶作用是克唑替尼的20倍，若患者耐藥克唑替尼，也可應(yīng)用色瑞替尼治療，且效果理想。

布加替尼屬于新一代藥物，可用于治療肺癌患者，療效較為理想，存在顯著顱內(nèi)反應(yīng)。勞拉替尼屬于第三代抑制劑，血腦屏障穿透性較強，可用于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療，2018年11月批準(zhǔn)上市，目前臨床尚未進行大量專門研究，少量研究證實具有一定療效。

VEGF抑制劑在臨床上常用，屬于中樞調(diào)節(jié)因子，其家族組成是胎盤生長因子以及5種分泌蛋白，其中VEGF-A在生成血管中可發(fā)揮重要作用，占據(jù)主導(dǎo)地位，能夠影響腫瘤細胞存活、增殖、細胞通透性以及遷移，作用巨大，重要抗癌靶點是VEGF信號系統(tǒng)。目前，多種抗癌藥物可對VEGF信號系統(tǒng)產(chǎn)生直接影響或者間接影響，可用于治療腫瘤疾病。VEGF抑制劑代表藥物是抗VEGF單克隆抗體，可用于實體瘤治療，對于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者而言，應(yīng)采用卡鉑、紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗，可對患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移起到更好控制效果。

藥物穿透入腦挑戰(zhàn)是血腦屏障，對于新一代靶向藥物而言，重點研究了血腦屏障通透性提高，取得了一定進步，可良好控制患者腦轉(zhuǎn)移病灶。隨著臨床深入研究基因測序技術(shù)以及腫瘤分子生物學(xué)，在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療過程中，越來越多靶向藥物會使用，開展個體化治療，可發(fā)揮重要作用。但是，在使用期間，應(yīng)注意將諸多問題達成明確共識，如靶向藥物聯(lián)合放化療療效以及長期應(yīng)用不良反應(yīng)；靶向藥物耐藥后科學(xué)選擇替代藥物，開展前瞻性多中心對比，將足量臨床數(shù)據(jù)積累，研究相關(guān)資料及書籍，尋找患者最佳治療方案。