門冬胰島素注射液強化治療對急性心肌梗死伴應激性高血糖患者經皮冠狀動脈介入術后心肌微灌注及無復流現象的影響研究

孟愛亮，武莉芳，孫伯玉，王輝，王佳敏

急性心肌梗死（AMI）是由冠狀動脈突發閉塞而導致心肌缺血、壞死的一種常見心血管疾病［1］，患者除具有持久的胸痛癥狀外，還易出現惡性心律失常、心臟破裂、心力衰竭、心源性休克及猝死等一系列嚴重并發癥［2］。目前，臨床常采用經皮冠狀動脈介入術（PCI）治療AMI，該術式是通過疏通冠狀動脈梗死部位而恢復冠狀動脈血液暢通，對挽救壞死的心肌細胞、縮小梗死范圍及改善患者預后具有重要作用［3］。研究表明，應激性高血糖（SHG）可加重AMI患者心肌損傷程度，進而增加患者PCI后無復流現象發生風險［4］；另外，SHG還可對AMI患者心肌微灌注造成影響，不利于患者預后［5］。目前改善AMI患者無復流現象、增加心肌微灌注是臨床醫學工作者面臨的一大難題。門冬胰島素注射液是一種接近生理性胰島素分泌的短效胰島素類似物，其治療SHG的有效性及安全性均較高［6］。本研究旨在探討門冬胰島素注射液強化治療對AMI伴SHG患者PCI后心肌微灌注及無復流現象的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北北方學院附屬第二醫院2016年4月—2018年6月收治的AMI伴SHG患者106例，均符合《心血管病治療指南和建議》［7］中的AMI診斷標準。納入標準：（1）首次發病并順利完成直接PCI；（2）意識清楚且治療依從性好；（3）隨機血糖水平＞11.1 mmol/L。排除標準：（1）近3個月內服用激素治療者；（2）合并糖尿病者；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）合并肝、腎等臟器功能病變者；（5）臨床資料不完整者。按照隨機數字表法將所有患者分為對照組（n=53）和觀察組（n=53）。兩組患者性別、年齡、體質指數（BMI）、高血壓發生率、吸煙率、飲酒率、空腹血糖、Killip分級及梗死部位比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經河北北方學院附屬第二醫院醫學倫理委員會審核批準（批準號：2020001），患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 患者入院后均給予急診冠狀動脈造影術，而后根據檢查結果行PCI以疏通患者梗死相關血管（IRA）；術后，患者均給予β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、他汀類降脂藥物、抗凝藥物、雙聯抗血小板聚集藥物等，并給予糖尿病飲食。在此基礎上，對照組患者采用常規降糖方案治療，隨機血糖水平＜18.0 mmol/L者暫不用胰島素治療；隨機血糖水平≥18.0 mmol/L者給予門冬胰島素注射液（商品名：諾和銳，諾和諾德制藥有限公司生產，國藥準字S20153001）皮下注射，根據個體差異按照醫囑選取注射劑量。觀察組患者術后立即泵入門冬胰島素注射液，起始劑量為0.1 U?kg-1?h-1，而后根據患者血糖控制目標調整泵速，持續治療1周后再按照對照組患者降糖方案繼續治療。將空腹血糖水平控制在4.0～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖水平控制在4.0～9.0 mmol/L。

1.3 觀察指標 （1）分別于術前及術后1周抽取兩組患者空腹靜脈血4 ml，2 000～3 000 r/min離心20 min（離心半徑10 cm），取血清并置于-20 ℃環境中待測。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測兩組患者炎性因子，即白介素18（IL-18）、白介素16（IL-16）水平。（2）比較兩組患者術后1周心肌微灌注指標，包括心肌顯像峰值強度、曲線上升至平臺期斜率、峰濃度、達峰時間及心肌微灌注血流量。（3）分別于術前、術后1周及術后1個月采用心臟彩色多普勒超聲檢測兩組患者心功能指標，包括左心室舒張末容量指數（LVEDVI）、左心室收縮末容量指數（LVSVI），并采用simpson法計算左心室射血分數（LVEF）。（4）采用冠狀動脈血流分級（TIMI）標準評估兩組患者術后1年復流現象發生情況，無灌流，在冠狀動脈閉塞部位及遠端無前向血流為TIMI 0級；微灌流，冠狀動脈閉塞段遠端不能完全充盈，僅能通過部分造影劑為TIMIⅠ級；部分灌流，造影劑可通過冠狀動脈閉塞段并到達遠端血管，但充盈速度較正常血管緩慢為TIMI Ⅱ級；完全灌流，前向血流充盈遠端血管快速且完全為TIMI Ⅲ級。若冠狀動脈TIMI 0～Ⅰ級則判定為無復流。（5）觀察兩組患者術后1年主要不良心血管事件（MACE）發生情況，包括心力衰竭、心律失常、心源性猝死、不穩定性心絞痛、心肌梗死復發等。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 統計學方法 應用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 炎性因子水平 兩組患者術前血清IL-18、IL-16水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者術后1周血清IL-18、IL-16水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 心肌微灌注指標 觀察組患者術后1周心肌顯像峰值強度、曲線上升至平臺期斜率、峰濃度及心肌灌注血流量高于對照組，心肌顯像達峰時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 心功能指標 兩組患者術前LVEDVI、LVSVI、LVEF及術后1周、1個月LVEF比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者術后1周、1個月LVEDVI、LVSVI低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表2 兩組患者術前及術后1周炎性因子水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups before operation and 1 week after operation

表2 兩組患者術前及術后1周炎性因子水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups before operation and 1 week after operation

注：IL-18=白介素18，IL-16=白介素16

組別 例數 IL-18 IL-16術前 術后1周 術前 術后1周對照組 53 88±11 84±12 1 516±123 1 465±154觀察組 53 88±10 61±10 1 503±114 1 329±105 t值 0.000 10.077 0.595 5.314 P 值 1.000 ＜0.001 0.553 ＜0.001

表3 兩組患者術后1周心肌微灌注指標比較（±s）Table 3 Comparison of myocardial microperfusion indexes between the two groups 1 week after operation

表3 兩組患者術后1周心肌微灌注指標比較（±s）Table 3 Comparison of myocardial microperfusion indexes between the two groups 1 week after operation

心肌灌注血流量（dB/s）對照組 53 4.35±1.07 3.84±1.16 5.79±1.02 7.9±0.8 18.76±5.29觀察組 53 6.57±1.92 5.63±1.55 6.82±0.93 5.9±0.8 32.19±7.31 t值 7.353 6.731 5.432 12.662 10.835 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001組別 例數 心肌顯像峰值強度（dB）心肌顯像曲線上升至平臺期斜率心肌顯像峰濃度（dB/s）心肌顯像達峰時間（s）

表4 兩組患者術前、術后1周及術后1個月心功能指標比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before operation and 1 week，1 month after operation

表4 兩組患者術前、術后1周及術后1個月心功能指標比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before operation and 1 week，1 month after operation

注：LVEDVI=左心室舒張末容量指數，LVSVI=左心室收縮末容量指數，LVEF=左心室射血分數

組別 例數 LVEDVI（ml/m2） LVSVI（ml/m2） LVEF（%）術前 術后1周 術后1個月 術前 術后1周 術后1個月 術前 術后1周 術后1個月對照組 53 64±9 57±8 58±9 40±12 31±9 32±9 42.9±7.3 51.7±7.6 50.7±8.7觀察組 53 63±11 53±8 54±7 39±10 28±9 28±8 43.5±6.5 53.6±8.2 53.2±10.4 t值 0.448 7.044 5.698 0.507 4.679 6.518 0.205 3.542 1.748 P值 0.505 0.009 0.019 0.478 0.033 0.012 0.652 0.063 0.189

2.4 無復流現象發生率 觀察組患者術后1年無復流現象發生率為3.8%（2/53），低于對照組的17.0%（9/53），差異有統計學意義（χ2=4.139，P＜0.05）。

2.5 MACE發生率 觀察組患者術后1年出現心源性猝死1例、不穩定性心絞痛3例、心肌梗死復發3例，MACE發生率為13.2%（7/53）；對照組患者術后1年出現心律失常2例、心肌梗死復發3例、心力衰竭4例、不穩定性心絞痛4例，MACE發生率為24.5%（13/53）。兩組患者術后1年MACE發生率比較，差異無統計學意義（χ2=2.219，P＞0.05）。

3 討論

近年來，臨床常采用PCI治療AMI患者，該術式可通過快速暢通患者梗死血管、減小梗死面積挽救瀕臨死亡的心肌細胞，進而改善患者心功能及預后［8］。研究表明，開通IRA并不能保證患者心肌微灌注完全恢復，易導致無復流現象發生，進而引發充血性心力衰竭、心律失常甚至猝死等嚴重并發癥［9］。無復流現象是引發心肌微灌注的主要因素［10］。因此，改善無復流現象、減少心肌微灌注對改善AMI患者預后具有重要作用。研究表明，AMI伴SHG患者病死率高于伴其他并發癥者［11］。AMI患者機體產生的應激反應能夠激活自身神經內分泌系統，進而促進胰高血糖素、皮質醇、兒茶酚胺、生長激素分泌及介導多種炎性因子，抑制胰島素分泌，進而導致SHG［12］。SHG可減慢血管內皮受損細胞的修復速度，致使血小板黏附和聚集，進而加劇管壁炎癥，擴大AMI患者梗死面積，進而誘發患者出現急性肺水腫、心律失常甚至猝死［13］；另外，SHG還可降低機體對心肌灌注的缺血預處理，加重患者心肌損傷［14］。楊亞娟等［15］研究表明，SHG嚴重影響AMI患者心肌微循環灌注。因此，SHG強化治療是提高AMI患者PCI后預后的重要手段。

胰島素是機體降血糖的主要激素［16］，其可作用于肝臟、肌肉及脂肪組織產生化學反應，進而將體內蛋白質、糖原和脂肪酸進行合成與貯存，通過抑制糖原分解及其他物質轉化成糖而減少肝臟葡萄糖的輸出［17］；此外，胰島素還可通過刺激機體相關外周組織來提高骨骼肌、脂肪對葡萄糖的攝取，使肌肉組織的葡萄糖轉化為肌糖原并進行儲存，以用于肌肉活動，協助合成脂肪酸儲存能量［18］。肖飛等［19］研究表明，AMI患者急性血糖升高可增強炎性反應。門冬胰島素注射液是一種短效胰島素，較可溶性人胰島素起效更快、藥效持續時間更短，需緊鄰餐前注射，其還具有改善心功能、抗氧化、抗炎、抑制細胞凋亡及提高機體免疫力等作用［20］。胡龍江等［21］研究表明，血清IL-18、IL-16水平升高可增加心血管疾病發生風險。本研究結果顯示，觀察組患者血清IL-18、IL-16水平低于對照組，表明門冬胰島素注射液強化治療能夠有效減輕AMI伴SHG患者PCI后炎性反應。

內皮細胞損傷、氧化應激、炎性反應及血小板聚集等均可導致無復流現象發生。SHG可通過作用于患者冠狀動脈血管內皮細胞而增強氧化應激反應，導致微循環損傷，而內皮細胞可隨著再灌注后黃嘌呤氧化酶激活而被進一步激活，形成正反饋效應，進一步增強氧化應激反應，加重內皮細胞損傷；另外，SHG還可增強血小板活化，導致微血栓生成，而血栓素A2和5-羥色胺等血管活性物質可導致微血管痙攣、心肌細胞膜鈣超載、能量代謝異常、水潴留等。研究表明，血管內皮細胞受損可導致局部炎癥，同時增加血管通透性，致使血細胞進入血管外而引起間質出血和血腫，造成血管外壓迫，進而影響微循環［22-23］。門冬胰島素注射液強化治療可增加SHG患者單核細胞表面受體表達，對細胞繁殖、凋亡具有重要的調控作用，因此其可提高患者免疫抑制能力，減輕由血糖升高而引發的氧化應激反應，降低SHG對機體的損傷，還可抑制AMI患者體內β細胞胰島素分泌，如術后立即泵入門冬胰島素注射液，則可將血糖控制在參考范圍，從而在應激反應消失后恢復機體調節血糖的功能，防止葡萄糖毒性引起胰島β細胞功能不可逆改變，從而有效緩解SHG對心肌灌注的缺血預處理，減輕患者心肌損傷程度［24-25］。本研究結果顯示，觀察組患者術后1周心肌顯像峰值強度、曲線上升至平臺期斜率、峰濃度及心肌灌注血流量高于對照組，心肌顯像達峰時間短于對照組，且觀察組患者術后1周、1個月LVEDVI、LVSVI低于對照組，表明門冬胰島素注射液強化治療可改善AMI伴SHG患者心肌微灌注及心功能，與相關研究結果一致［26-28］。本研究結果還顯示，觀察組患者術后1年無復流現象發生率低于對照組，且兩組患者術后1年MACE發生率間無統計學差異，可見門冬胰島素注射液強化治療對降低AMI伴SHG患者PCI后無復流現象發生率具有遠期療效，且具有一定安全性。

綜上所述，門冬胰島素注射液強化治療可有效減輕AMI伴SHG患者PCI后炎性反應，改善患者心肌微灌注及心功能，減少無復流現象發生，且安全性高；但本研究樣本量較小，還需大樣本量、多中心聯合的研究進一步證實本研究結論。

作者貢獻：孟愛亮進行文章的構思與設計，負責撰寫論文，并對文章整體負責、監督管理；孟愛亮、武莉芳進行研究的實施與可行性分析；孟愛亮、王輝、王佳敏進行數據收集、整理、分析；孟愛亮、武莉芳、孫伯玉、王佳敏進行結果分析與解釋、論文的修訂；孟愛亮、武莉芳、王佳敏負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。