左金丸加減治療肝胃郁熱型胃食管反流病的系統評價*

王洪雙，王石紅，李 喆，霍如晨，高 燕

（河北中醫學院第一附屬醫院，河北 石家莊 050011）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指由于胃、十二指腸內容物以相反的路徑反流入食管、口腔等引起食管黏膜改變的一種慢性的、且復發率極高的、常見的消化系統疾病[1-2]。流行病學調查研究顯示，本病發病率逐年升高，與年齡、體重、吸煙、經濟發展水平等有一定的關系。常用治療藥物主要為質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）、促胃腸動力藥物、黏膜保護劑的單獨和聯合應用，必要時可以輔助調節神經藥物，均取得較好臨床療效，但停藥后易復發，且長期服藥存在明顯的不良反應。

在傳統醫學中，將GERD歸屬于“吐酸”“食管癉”“吞苦”“吞酸”“反胃”等范疇。吐酸的發生，與肝失疏泄、胃失和降關系密切。流行病學調查研究顯示，在吐酸的6大證型中，肝胃郁熱型最為常見，而左金丸為治療此病肝胃郁熱型的常用方劑。左金丸，基于五行相生、相克配伍而成方，全方僅兩位藥物，黃連味苦以清降，吳茱萸味辛以宣通，兩藥合用，相輔相成，在臨床上應用越來越廣泛。既往臨床研究結果顯示，左金丸加減治療肝胃郁熱型GERD臨床療效可觀，且在降低復發率、規避不良反應方面，療效確切。但目前對于左金丸加減治療肝胃郁熱型GERD的研究多為小樣本研究，且研究方法參差不齊，故無法有效評價左金丸加減治療GERD的臨床療效，故本研究從此角度出發，為臨床治療提供更可靠的依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 左金丸加減治療GERD的隨機或半隨機臨床研究對照試驗。

1.1.2 研究對象 符合診斷標準（性別、年齡、就診方式、發病時間、病程均不限）。

1.1.3 干預措施 治療組：可應用左金丸加減方以及與他方的合用方。對照組：可以為PPI、促動力藥的單獨使用或聯合使用（藥物廠家信息及服用具體方法不限）。

1.1.4 結局指標 臨床總有效率、內鏡有效率、反酸癥狀證候積分、復發率。

1.2 排除標準 ①GERD合并其他相關疾病的報道。②治療組非單一應用中藥的研究。③使用過其他西藥的報道。④重復發表、非臨床研究（經驗、數據挖掘、實驗研究、通路及分子機制研究）、會議論文等。

1.3 檢索策略 數據庫：CBM、VIP、CNKI、萬方數據庫、PubMed、Cochrance library、EMbase。檢索時間均限制為：建庫時間至2019年10月30日。檢索式為：胃食管反流病OR胃食管返流病OR反流性食管炎OR非糜爛性食管炎OR非糜爛性胃食管反流病OR糜爛性食管炎OR GERD OR吐酸病。英文檢索關鍵詞為：Gastroesophageal Reflux OR Gastric Acid Reflux OR Gastric Acid Reflux Disease OR Gastro-Esophageal Reflux OR GERD OR Gastro-oesophageal Reflux。為確保文獻的全面，初步檢索后進行文章的人工剔除。將檢索出的符合要求的報道納入Note-Express軟件題錄中。

1.4 資料提取 ①由2名參與評價者背對背對NoteExpress軟件題錄中文獻進行初步的閱讀，排除明顯不符合納入標準的文獻（理論研究、綜述、經驗、會議等）；②按照納入標準進一步提除文獻。③進行資料的提取，后將2份提取數據最終核對，如有分歧，則通過第三評價者最終決定是否將其納入。

1.5 偏倚分析 對納入的文獻的質量進行評價。利用Cochrane風險偏倚評估工具從7個方面對納入的文獻行質量評價。評價過程中采取第三評價者原則，由兩名評價者背靠背對進行文獻質量評價，初步核對后，如有分歧難以決定時，由第三位評價者決定。

1.6 統計學方法

1.6.1 異質性檢驗 選用I2統計量。若I2＜50，提示納入文獻無明顯異質性或異質性較低，I2＞50，證明異質性較高。

1.6.2 Meta分析 因觀察指標均為二分類變量、連續型變量，故采用RR、MD、95%CI來表示相對危險度和可信區間，P＜0.05為有統計學意義。若I2＜50，提示無明顯異質性或異質性較低，則采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 檢索結果 檢索CBM、VIP、CNKI、萬方數據庫、PubMed、Cochrance library、EMbase 等數據庫，獲得79 862篇題錄（中文 45 821，英文 34 041），經 Note-Express自動提重后獲得題錄11 271篇。進行分類并按照納入標準進行篩選后，最終納入22項試驗[3-24]。共1 543例患者納入研究。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征 見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2.1 研究類型 22個試驗均為RCT或RCT。

2.2.2 研究對象 研究對象均為明確著診斷為GERD病例。

2.2.3 基線情況分析 所有試驗均對納入患者基線情況進行分析。

2.2.4 干預措施 治療組和對照組分別采用中西醫藥物治療。其中治療組均為左金丸加減進行干預，對照組采用傳統西藥（PPI、促胃腸動力藥物等）。

2.2.5 結局指標 僅1項試驗[10]未采用臨床有效率作為結局指標，5 項試驗[10，12，14，16，17]采用內鏡下有效率作為結局指標，其中 7 項試驗[3，4，8，10，11，13，14]采用反酸證候積分作為結局指標，其中 5 項試驗[14，17，19，21，23]采用復發率作為結局指標。

2.3 偏倚情況分析 見圖2、圖3。納入研究中16篇文獻均提及隨機字樣，其中 6 篇試驗[5，6，12，13，16，24]按照隨機數字表法進行分組，2篇試驗[9，18]平行隨機對照的方法進行隨機分組，8 篇試驗[7，8，11，15，19，20，21，23]未提及隨機分組方法。另外，1篇試驗[3]采用雙色球法分組，1篇試驗[4]按照治療方式的不同分組、4篇試驗[10，14，17，22]按照就診先后順序進行隨機分組，納入的此6篇試驗隨機分配方法不科學。22篇文章均無提及分配隱藏與盲法的實施，可見納入試驗質量較低。

圖2 偏倚分析

圖3 偏倚分析匯總

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床有效率 納入的試驗研究中有21篇臨床研究報道了臨床有效率，從圖4可知，此21篇文獻異質性檢驗I2=21，P=0.19，因此研究文獻無明顯異質性，故釆用固定效應模型，合并效應量RR=1.17，其95%CI（1.13，1.22），P＜0.000 01，提示 2 組間臨床療效總有效率差異有統計學意義，治療組臨床有效率高于對照組。

圖4 左金丸加減VS西藥臨床總有效率對比圖

由圖5可知，納入研究漏斗圖明顯不對稱，2組臨床有效率比較分析，結果存在明顯的發表偏倚。

圖5 左金丸加減VS西藥納入研究的漏斗圖

2.4.2 反酸癥狀 納入的試驗研究中有7篇試驗研究報道了反酸癥狀改善情況，從圖6可知，此7篇文獻異質性檢驗I2=97，P＜0.000 01，因此研究文獻存在明顯異質性，故釆用隨機效應模型，合并效應量MD=-1.40，其95%CI（-2.04，-0.76），P＜0.000 01，提示2組的反酸癥狀改善差異有統計學意義，治療組相比對照組，在改善反酸癥狀方面更顯著。

圖6 左金丸加減VS西藥反酸癥狀比較統計圖

由圖7可知，納入研究漏斗圖不對稱，2組改善反酸癥狀比較分析，結果存在明顯發表偏倚。

圖7 左金丸加減VS西藥反酸癥狀比較漏斗圖

2.4.3 內鏡有效率 納入的試驗研究中有5篇試驗研究報道了內鏡有效率，從圖8可知，此5篇文獻異質性檢驗I2=76，P=0.002，異質性較高，故應用隨機效應模型，合并效應量RR=1.13，其95%CI（0.94，1.35），P=0.19，提示 2 組內鏡下有效率差異無統計學意義，2組療效相當。

圖8 左金丸加減VS西藥內鏡下有效率比較統計圖

由圖9可知，納入研究漏斗圖不對稱，2組內鏡下有效率比較分析，結果存在明顯發表偏倚。

圖9 左金丸加減VS西藥內鏡下有效率漏斗圖

2.4.4 復發率 納入的試驗研究中有5篇試驗研究報道了復發率，從圖10可知，此5篇文獻異質性檢驗I2=23，P=0.26，因此研究文獻無明顯異質性，故釆用固定效應模型，合并效應量RR=0.31，其95%CI（0.20，0.48），P＜0.000 01，提示 2 組的復發率差異有統計學意義，治療組相比對照組復發率低。

圖10 左金丸加減VS西藥復發率比較統計圖

由圖11所知，納入研究漏斗圖不對稱，2組復發率比較分析，結果存在明顯發表偏倚。

圖11 左金丸加減VS西藥復發率比較漏斗圖

2.4.5 安全性分析 納入文獻中僅有 8 項[3，7，9，10，11，13，14，17]對不良反應進行了匯報，但是只有2項試驗[3，9]提及出現不良反應，1項試驗[3]只提及不良反應發生率較對照組低，1項試驗[9]提及不良反應為頭暈，其余6項試驗均未見明顯不良反應。

3 討論

3.1 研究概況及機制探討

3.1.1 西醫研究概況 GERD在臨床上較為常見，患者經常因反酸、燒心來就診，伴或不伴有胃脘部脹滿、疼痛、腹部燒灼不適、噯氣、口腔異味等癥狀[2]。發病機制目前尚未完全明確，可能與抗反流屏障功能降低、胃排空延遲、食管黏膜屏障功能降低、胃內酸袋、反流物的攻擊、食管內臟高敏感、精神心理因素等關系密切，亦有研究顯示，此病與幽門螺桿菌感染、微生態系統、機體炎癥反應等有一定的關系[25-26]。由于相關發病機制不明，故為臨床治療帶來了較大的難題。目前西醫治療GERD主要應用PPI、促進胃腸動力藥物、黏膜保護劑等，必要時輔助調節神經藥物，亦可根據癥狀，采取手術或內鏡下治療，都取得較好的臨床療效，但是此病復發率較高，且長期服用西藥存在明顯的不良反應，故如何在改善癥狀的同時，降低復發率和不良反應，成為臨床研究的重點。

3.1.2 中醫研究概況 在傳統醫學中，GERD歸屬于“吐酸”“食管癉”“吞苦”“吞酸”“反胃”等范疇。中醫認為，吐酸的發病與外邪的侵襲、情志不暢、飲食不節等關系密切。追溯歷代醫家對其病性載，多認為吐酸以胃中有熱居多，但亦與寒邪犯胃關系密切。但是各路醫家對其病機認識卻不盡相同，吳榮祖教授[27]認為腎虛乃吐酸之根本，腎氣虛損，溫化失職、肝氣郁滯，則氣血運行不暢，日久成瘀；脾氣虛損，運化失職，則濕濁內生，阻于中焦；氣機升降失職，濕、氣、瘀三邪阻滯，故吐酸。治療應以健脾溫陽、疏肝和胃為主。王垂杰教授[28]則認為吐酸發生與肝、脾關系密切，提出此病乃少陽病，上擾陽明所致。治療應以疏肝和胃為大法。劉鳳斌教授[29]則提出“脾虛氣逆”乃發病之本，并以健脾益氣為大法。雖然認識不盡相同，但總不離肝、脾，其病機大致可概括為肝失疏泄、胃脾失于和降，致胃氣上逆[2]。臨床多從肝脾論治，在健脾疏肝、和胃降逆治療原則的指導下，大多數患者取得較好的臨床療效。

3.1.3 左金丸研究概況 左金丸首見于《丹溪心法》[30]，朱丹溪從五行相生、相克角度出發，基于五行制化與中醫整體觀念，將黃連、吳茱萸以固定的比例組方，重用清熱燥濕、瀉火解毒之黃連，用其苦寒之性以清降。吳茱萸降逆止嘔、散寒止痛，本身藥入肝經，作為引經藥，不僅可泄苦寒隨黃連而下，清肝瀉火；入脾胃經，助和胃降逆，且可利用其辛散之性，將藥性上達于心，以清心瀉火。二藥合用，因“合”而“和”，宣降得宜，在清瀉胃火的同時，暢達氣機，共奏疏肝泄熱、和胃降逆之功。現代藥理學研究顯示，左金丸能夠抑制胃酸分泌，而且能夠增強食管抗反流屏障的功效[31]。方中黃連，不僅能對抗炎癥、抗菌，更是在抗腫瘤、降血糖、抗氧化等方面有不可磨滅的功效[32]。另一藥物吳茱萸的有效成分吳茱萸堿、吳茱萸次堿等，具有明顯的抗炎、抗潰瘍、鎮痛功效[33]。

3.1.4 機制探討 既往研究顯示，左金丸治療GERD的機制可能與抑制炎癥反應、抑制胃酸分泌有關。Souza RF等[34]研究顯示，GERD的發生發展與HIF-2α介導的炎癥反應關系密切，而左金丸能夠有效抑制NF、IL-8等的水平，抑制炎癥反應，降低胃酸分泌，減輕對胃、食管黏膜的損傷[35]。林科名等[36]通過左金丸總生物堿對大鼠模型研究顯示，左金丸總生物堿能夠抑制TNF-α水平，從而抑制炎癥反應，減少刺激，抑制胃酸分泌，從而減輕損傷，加速黏膜愈合。張紅梅等[37]研究顯示，左金丸能通過抑制胃泌素分泌胃酸，提高胃液酸堿度，從而減輕對胃食管黏膜的損傷，加速黏膜破損的愈合。亦有研究表明[38]，左金丸能夠有效抑制肉芽組織增生，包含的吳茱萸堿能夠抑制前列腺素E、環氧合酶2的合成，抑制炎癥反應，減少酸的刺激，保護黏膜。

3.2 有效性分析 Meta分析共納入22篇臨床研究，納入1 543例患者。研究表明，運用左金丸加減治療肝胃郁熱型胃食管反流病，在臨床有效率、反酸癥狀改善情況、復發率等方面均明顯優于常規西藥，內鏡下有效率2組療效相當。由于納入的文獻只有2篇文獻提及不良反應，且未與以具體說明，故未行安全性評價的Meta分析。但根據其中8篇對于不良反應的報道可知，中藥組不良反應發生低于常規西藥，安全性更高。常規PPI作為世界指南推薦首選用藥，其在抑酸、護胃等方面臨床療效毋庸置疑，但是存在的不足亦顯而易見，如停藥后易復發、且長時間應用存在明顯的不良反應等。而中藥在內鏡下有效率能與之相當，但臨床有效率、反酸癥狀改善情況均優于常規西藥，且復發率低、不良反應少。故左金丸加減治療肝胃郁熱型GERD臨床療效優于常規西藥，值得進一步推廣與應用。

3.3 局限與不足 本研究存在較多的局限與不足，大致可以歸為以下幾點。①納入文獻：由于符合研究的納入信息不充分、研究設計中隨機方法不科學、未提及盲法和分配隱藏的使用，且納入研究納入樣本量較少等，故納入文獻質量較低，研究可信度較低。②臨床研究：由于干預措施不完全相同、療程時間不一、藥物種類、劑量、劑型、生產廠家不盡相同，且左金丸應用過程中常進行加減，故不確定療效是否由左金丸所引起，因而研究結果仍需進一步完善。③發表偏倚：由漏斗圖可見，臨床研究存在較大的發表偏倚，因此存在較高的主觀性；納入研究發表僅限于中國，存在明顯發表的偏倚；納入研究中均未提及盲法及分配隱藏的應用，故結局數據可出現選擇偏倚。

以上這些問題暴露了國內中醫臨床研究的不足，例如隨機方法的選擇、盲法及分配隱藏等的使用等，這些不足使得研究不能為臨床提供充分、客觀的證據。綜上，中醫臨床研究應該注意以下問題。①研究方案：在進行臨床研究設計時，應該注意樣本量的計算、正確隨機方法的選擇、盲法及分配隱藏的使用等，提高研究質量，亦可為循證醫學的發展提供強有力的基礎。②病例選擇：在進行病例篩選納入時，應該注意診斷標準（中醫和西醫）、納入標準、排除標準、脫落標準的嚴格規范，且診斷標準應該注明出處，以提高可信度。③干預措施：由于中醫以整體觀念和辨證論治為指導思想，故在臨床應用時，不同患者應用的方藥不盡相同，故加大了療效評價的阻力，臨床中應該在保證病例納入精確的前提下，盡量應用同一恒定方，可增加臨床研究的可信度。④療效判定：應制定全面的、且注明出處的療效判定標準，不僅注重總體判定，更應該采用中醫各證候積分，將其療效細化，提高療效判定的精確度。⑤復發與安全：應該對患者定期隨訪，注重藥后安全性及復發情況，加深復發的研究，可從復發誘因、復發時間、復發癥狀等進一步精準化，進一步提高中醫臨床研究水平。

4 總結

綜上所述，左金丸加減治療肝胃預熱型GERD療效確切，在臨床有效率、反酸癥狀改善情況均優于常規西藥，且復發率低、不良反應少，值得進一步應用與推廣。但是由于納入研究質量較低，故仍需多中心、大樣本的臨床研究進一步驗證。而中醫臨床研究在診斷標準、干預措施、樣本量、療效評定標準、隨機方法、盲法及分配隱藏的實施等方面，仍需進一步提高其質量，通過高質量的研究來確切地證明左金丸加減治療肝胃郁熱型GERD的臨床療效，進一步為中醫臨床發展工作提供強有力的依據。