普通型與重型/危重型新型冠狀病毒肺炎患者臨床特征的對比研究

李雅琳，單南冰，孫偉，王保貴，李東風

2019年12月，湖北省武漢市暴發的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）迅速蔓延至全國乃至其他國家或地區。2020年1月20日，中國疾病預防控制中心（CDC）將COVID-19納入“乙類傳染病”，并采取“甲類傳染病”的預防、控制措施［1］。COVID-19傳染性較強，臨床表現多樣，包括無癥狀感染、輕度呼吸系統疾病及嚴重呼吸衰竭。近期各地均持續實時報道COVID-19疫情［2-4］，但目前關于COVID-19的臨床研究尚不足，尤其是對武漢市以外COVID-19患者的臨床特征和治療現狀的報道較少。阜陽市戶籍人口為1 061.5萬，是安徽省主要勞動力輸出城市，“春運”返鄉人員較多。阜陽市第二人民醫院是安徽省四家重癥及危重癥患者集中救治基地之一，筆者受阜陽市衛生健康委員會委派至阜陽市第二人民醫院參與救治工作，承擔了重要的救治任務。本研究旨在比較普通型、重型/危重型COVID-19患者的臨床特征，以期為COVID-19的早期診斷及治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年2月5日—2020年2月27日阜陽市第二人民醫院收治的COVID-19患者49例，其中普通型22例，重型/危重型27例。本研究經阜陽市第二人民醫院醫學倫理委員會審核批準（批準號：20200317007）。

1.2 臨床診斷 根據國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》［5］中的COVID-19診療方法進行診斷：收集患者咽拭子、痰液或下呼吸道分泌物，采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應（PCR）檢測2019新型冠狀病毒（SARS-Cov-2），經阜陽市第二人民醫院中心實驗室確認后再送至安徽省疾病預防控制中心復核。

1.3 COVID-19臨床分型 （1）普通型：具有發熱、呼吸道癥狀等，影像學檢查可見肺炎表現。（2）重型：①氣促，呼吸頻率（RR）≥30次/min；②靜息狀態下血氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓（PaO2）/吸入氧濃度（FiO2）≤300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），出現上述任何情況者即可診斷為重型。另外針對肺部病灶在24～48 h內明顯進展（＞50%）者按重型管理。危重型：①出現呼吸衰竭并需采用機械通氣治療；②出現休克；③合并其他臟器功能衰竭，需入住ICU監護治療，出現上述任何情況者即可診斷為危重型。

1.4 觀察指標 從阜陽市第二人民醫院電子病例系統中收集所有患者的一般資料、流行病學特征、首發癥狀、實驗室檢查指標、胸部CT檢查結果、治療方法及預后，其中一般資料包括性別、年齡、基礎疾病等；流行病學包括潛伏期、武漢地區明確接觸史、COVID確診病例接觸史、發病形式等；首發癥狀包括咳嗽、咳痰、疲勞乏力、腹瀉、胸悶氣促等；實驗室檢查指標包括白細胞計數、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、白蛋白、血肌酐、尿素氮（BUN）、降鈣素原（PCT）、白介素6（IL-6）等；治療方法分為藥物治療（包括抗病毒藥物、干擾素、中成藥、抗生素、糖皮質激素、丙種球蛋白）和非藥物治療（包括吸空氣、鼻導管吸氧、氧療/輔助通氣、血漿置換）。

1.5 統計學方法 應用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理。不符合正態分布的計量資料以M（QR）表示，采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 49例COVID-10患者中男28例（占57.1%），女21例（占42.9%）；年齡14～82歲，中位年齡為45（32，60）歲；基礎疾病：糖尿病11例（占22.4%），高血壓9例（占18.4%），心血管疾病5例（占10.2%），乙型肝炎3例（占6.1%），慢性阻塞性肺疾病2例（占4.0%），乳腺癌1例（占2.0%）。COVID-19重型/危重型患者男性比例、糖尿病發生率高于普通型患者，年齡大于普通型患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同臨床分型COVID-19患者高血壓、心血管疾病、乙型肝炎及其他基礎疾病發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 流行病學特征 49例COVID-10患者潛伏期為2～11 d，中位潛伏期為6（2）d；有武漢地區明確接觸史者25例（占51.0%），有COVID-19確診病例接觸史者34例（占69.4%）；發病形式：輸入性28例（占57.1%），家庭聚集性17例（占34.7%）。首發癥狀：發熱（體溫≥37.3 ℃）47例（占95.9%），咳嗽37例（占75.5%），咳痰19例（占38.8%），疲勞乏力32例（占65.3%），胸悶氣促31例（占63.2%），腹瀉4例（占8.2%），同時有發熱、咳嗽、胸悶氣促18例（占36.7%）。COVID-19重型/危重型患者首發癥狀為疲勞乏力、胸悶氣促者所占比例高于普通型患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同臨床分型COVID-19患者潛伏期，有無武漢地區明確接觸史、COVID確診病例接觸史，發病形式，首發癥狀為發熱、咳嗽、咳痰、腹瀉者所占比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 實驗室檢查指標 49例COVID-10患者中白細胞計數下降（＜4×109/L）15例（占30.6%），中性粒細胞分數升高（＞75%）27例（占55.1%），淋巴細胞計數減少（＜1.0×109/L）30例（占61.2%），血小板計數減少（＜100×109/L）5例（占10.2%），中位PT為11.9（2.0）s，中位APTT為28.5（4.7）s，中位D-二聚體水平為0.66（0.99）mg/L，中位FIB水平為3.44（1.69）g/L，AST水平降低（＜35 U/L）38例（占77.5），ALT水平降低（＜40 U/L）36例（占73.5%），LDH水平降低（＜214 U/L）6例（占12.2%），中位白蛋白水平為35.9（10.8）g/L，血肌酐降低（＜84 μmol/L）41例（占83.7%），中位BUN水平為4.7（1.6） mmol/L，中位PCT水平為0.02（0.02）μg/L，中位IL-6水平為47.9（67.3）ng/L。COVID-19重型/危重型患者中性粒細胞分數及D二聚體、LDH、PCT、IL-6水平高于普通型患者，淋巴細胞計數、白蛋白水平低于普通型患者，PT短于普通型患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同臨床分型COVID-19患者白細胞計數、血小板計數、APTT、FIB、AST、ALT、血肌酐、BUN比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.4 胸部CT檢查結果 49例COVID-10患者經胸部CT檢查發現單肺感染15例（占30.6%），雙肺感染34例（占69.4%）。COVID-19重型/危重型患者中雙肺感染27例（占100%）、單肺感染0例；COVID-19普通型患者中雙肺感染7例（占31.8%）、單肺感染15例（占68.2%）。COVID-19重型/危重型患者雙肺感染發生率高于普通型患者，差異有統計學意義（χ2=26.531，P＜0.05）。COVID-19普通型患者胸部CT檢查結果多表現為單發或多發磨玻璃影，肺外帶明顯，見圖1A、B；COVID-19重型/危重型患者胸部CT檢查結果示病灶增多，范圍擴大，可累及多個肺葉，多伴條索影，部分病灶實變，可見支氣管充氣征，見圖1C、D。

表1 不同臨床分型COVID-19患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in COVID-19 patients with different clinical classification

表2 不同臨床分型COVID-19患者流行病學特征比較Table 2 Comparison of epidemiological features in COVID-19 patients with different clinical classification

2.5 治療方法及預后 藥物治療：49例COVID-10患者中采用一種抗病毒藥物治療者30例（占61.2%），采用兩種抗病毒藥物治療者19例（占38.8%），采用干擾素霧化吸入治療者37例（占75.5%），采用中成藥治療者42例（占85.7%），采用抗生素治療者32例（占65.3%），采用糖皮質激素治療者29例（占59.2%），采用丙種球蛋白治療者24例（占49.0%）；非藥物治療：49例COVID-10患者中吸空氣者6例（占12.2%），鼻導管吸氧者17例（占34.7%），采用氧療/輔助通氣者26例（占53.1%），行血漿置換者2例（占4.1%）。COVID-19重型/危重型患者抗生素、糖皮質激素、丙種球蛋白使用率及高流量氧療/輔助通氣治療率高于普通型患者，吸空氣、鼻導管吸氧治療率低于普通型患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同臨床分型COVID-19患者干擾素霧化治療率、血漿置換治療率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。截至3月5日，所有患者治愈出院。

圖1 COVID-19患者胸部CT檢查結果Figure 1 Chest CT examination results of COVID-19 patients

表3 不同臨床分型COVID-19患者實驗室檢查指標比較〔M（QR）〕Table 3 Comparison of laboratory examination results in COVID-19 patients with different clinical classification

表4 不同臨床分型COVID-19患者治療方法比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of therapeutic methods in COVID-19 patients with different clinical classification

3 討論

SARS-CoV-2是一種正向單鏈RNA病毒，有包膜，有多個亞型，與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）具有相似之處［6-7］。本研究結果顯示，重型/危重型患者男性比例高于普通型患者，年齡大于普通型患者，且糖尿病發生率高于普通型患者，提示合并糖尿病的高齡男性COVID-19患者更易進展為重型和/或危重型，與GUO等［8］研究結果一致。本研究結果還顯示，多數患者以發熱、咳嗽為首發癥狀，多為刺激性干咳，重型/危重型患者首發癥狀為疲勞乏力、胸悶氣促者所占比例高于普通型患者，較少患者出現鼻塞、流涕等上呼吸道卡他癥狀，這與此前的嚴重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）癥狀有所不同［7］；另外，3例患者以腹瀉為首發癥狀，提示發熱門診醫師對就診患者的非呼吸道癥狀也需提高重視。

本研究結果顯示，多數患者白細胞計數水平正常或下降，PCT水平多在參考范圍，而與COVID-19普通型患者相比，重癥型患者中性粒細胞分數升高更為明顯，淋巴細胞計數下降更為明顯，提示COVID-19可能與SARS、MERS相似，均可通過呼吸道黏膜傳播而誘發體內細胞因子風暴，引起細胞免疫功能損傷，其機制可能為SARS-CoV-2可迅速激活炎性T細胞和單核巨噬細胞，通過粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-6通路形成炎癥風暴，進而導致肺部免疫功能損傷，本研究結果中COVID-19重型/危重型患者IL-6水平高于普通型患者則進一步驗證了這一假說［9-10］。

SARS-CoV-2可激活機體凝血系統，導致D-二聚體水平升高。本研究結果顯示，COVID-19重型/危重型患者D-二聚體水平高于普通型患者，分析其原因可能與持續炎性反應有關，需注意預防深靜脈血栓形成；此外，COVID-19重型/危重型患者LDH水平高于普通型患者，白蛋白水平低于普通型患者，究其原因可能為低氧血癥隨著COVID-19病情進展而逐漸加重，進而引發心肌損傷，且持續炎癥、發熱可導致機體代謝增加，進而致使白蛋白水平降低。本研究結果還顯示，COVID-19普通型患者早期肺部影像學檢查多表現為單發或多發磨玻璃影，伴小葉間隔增厚，進展期病灶范圍擴大，可累及多個肺葉，伴有實變影，可見支氣管充氣征，胸腔積液和淋巴結腫大較少見，重型/危重型患者病灶均累及雙肺，提示在診療過程中應及時監測COVID-19患者肺部病變進展，以便及早發現病情變化。值得一提的是，本研究僅1例患者出現血肌酐水平升高，而該患者存在糖尿病腎病，與XU等［11］研究結果一致，提示無論是臨床表現還是實驗室檢查指標的異常程度，武漢市以外的COVID-19確診病例相對較輕，本研究患者均無與華南海鮮市場直接接觸史，均為二代病例，而這是否提示二代病毒傳播后毒力減弱尚有待進一步研究。

在COVID-19的臨床治療中，抗病毒治療尤其重要，但目前尚無確認有效的抗病毒藥物［12］。本研究患者均接受了抗病毒治療，抗病毒藥物包括洛匹那韋/利托那韋或阿比多爾，部分COVID-19重癥患者采用磷酸氯喹抗病毒治療，并輔以干擾素霧化吸入和中成藥治療。目前關于糖皮質激素治療COVID-19的爭議較大，其是否可降低患者病死率、改善預后至今仍無定論［13］，本研究結果顯示，多數COVID-19重型/危重型患者使用糖皮質激素并接受丙種球蛋白治療，以通過改善患者的被動免疫功能來降低病毒對機體的損傷；另外，多數COVID-19重型/危重型患者接受了經鼻高流量氧療或無創通氣治療，僅4例接受有創機械通氣治療，目前不同呼吸支持方式介入的時機及其如何合理運用還有待于進一步研究。有研究表明，人工肝血液凈化系統能夠清除機體炎性因子，阻斷細胞因子風暴，從而減輕炎性反應對機體造成的損傷［14］。本研究中2例COVID-19危重患者接受血漿置換治療，并取得了較好的治療效果；截至3月5日，本研究49例患者均治愈出院。

綜上所述，與普通型COVID-19患者相比，重型/危重型COVID-19患者首發癥狀多表現為疲勞乏力、胸悶氣促，多合并糖尿病并表現為雙肺感染，中性粒細胞分數及D-二聚體、LDH、PCT、IL-6水平升高，淋巴細胞計數、白蛋白水平下降；不同臨床分型COVID-19患者治療方法存在一定差異，但經對癥治療后預后均較好。本研究樣本量較小且COVID-19患者具有一定特殊性，存在一定選擇性偏倚，而關于COVID-19患者的治療如抗病毒藥物的選擇、糖皮質激素治療效果及呼吸支持的選擇等仍需進一步研究。

作者貢獻：李雅琳進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫論文，進行英文的修訂；單南兵進行文章的可行性分析；王保貴進行論文的修訂；孫偉負責文章的質量控制及審校；李東風對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。