程序性死亡配體1與肺癌患者臨床病理特征及預后關系的Meta分析

陳麗娜，楊偉忠，孔雨曦

目前，肺癌是全球范圍內發病率、病死率均較高的惡性腫瘤之一，其預后較差，5年生存率＜15%［1］。據我國癌癥中心發布的2015年統計數據顯示，肺癌發病率位居全世界癌癥首位［2］。肺癌常起病隱匿，患者確診時多為中晚期，已失去根治性治療時機，該階段主要治療措施為化療或靶向治療，但很多患者因存在癌細胞轉移、對放化療不敏感等而導致預后較差，病死率高達85%［3］。因此，尋找能有效改善肺癌患者預后、延長其生存時間的藥物非常重要。免疫逃逸是肺癌進展的重要機制，其中T淋巴細胞在免疫逃逸過程中發揮著重要作用，而程序性死亡受體1（PD-1）與程序性死亡配體1（PD-L1）為負性調節T淋巴細胞的共刺激分子［4］。研究表明，PD-L1在腫瘤細胞中呈高表達［5］，但其在肺癌細胞中的表達及其與臨床病理特征的關系尚未明確，相關研究結果結論不一致［6］。本研究采用Meta分析方法，旨在評價PD-L1與肺癌患者臨床病理特征及預后的關系，以期為尋找治療肺癌的新藥提供一定思路、依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science，the Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺及維普網等數據庫，檢索時間自數據庫建立至2019年6月。中文檢索詞：肺癌，肺腫瘤，程序性死亡配體1，PD-L1；英文檢索詞：lung cancer，lung tumor，NSCLC，PD-L1。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：公開發表的對照研究，語種僅限中英文；（2）研究目的：PD-L1與肺癌臨床病理特征及預后的關系；（3）結局指標：肺癌組織/細胞與正常組織/細胞中PD-L1陽性率、有無淋巴結轉移患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率、不同病理類型患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率、不同TNM分期患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率、PD-L1陽性與陰性患者生存率。

1.2.2 文獻排除標準 （1）重復文獻；（2）動物實驗、會議摘要及綜述；（3）無法獲取相關數據的文獻。

1.3 文獻篩選及數據提取 由兩名研究員嚴格按照文獻納入與排除標準獨立完成文獻篩選、數據提取并交叉核對，如遇分歧則討論決定；數據提取內容包括第一作者、發表年份、國家、例數、年齡、ICH評估方法、PD-L1陽性率、有無正常肺組織對照、隨訪時間及結局指標等。

1.4 文獻質量評估 由兩名研究員采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）獨立評價文獻質量，該量表主要包括對象選擇、可比性、結局和暴露3個方面，滿分9分，以NOS評分≥6分定義為高質量文獻。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3統計學軟件進行Meta分析，計數資料以OR及其95%CI進行描述，生存率以HR及其95%CI進行描述。各文獻間統計學異質性分析采用I2檢驗，以P＞0.1且I2＜50%為各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；以P≤0.1且I2≥50%為各文獻間有統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析；采用Egger's檢驗分析文獻發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索文獻1 378篇，根據文獻納入與排除標準最終納入9篇文獻［6-14］進行合并分析，共包括1 863例患者，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價 9篇文獻均為回顧性研究，其中 6篇［7-12］來自中國、2篇［6，13］來自日本、1篇［14］來自韓國；除文獻［6］之外的文獻均為高質量文獻。納入文獻的基本特征及質量評估結果見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 肺癌組織/細胞與正常組織/細胞中PD-L1陽性率比較 5篇文獻［7-11］比較了肺癌組織/細胞與正常組織/細胞中PD-L1陽性率，各文獻間有統計學異質性（I2=55%，P=0.06），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率高于正常組織/細胞，差異有統計學意義〔OR=13.91，95%CI（3.62，53.38），P=0.000 1，見圖2〕。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.3.2 有無淋巴結轉移患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率比較 4篇文獻［7-10］比較了有無淋巴結轉移患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率，各文獻間無統計學異質性（I2=22%，P=0.28），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，有淋巴結轉移患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率高于無淋巴結轉移患者，差異有統計學意義〔OR=2.73，95%CI（1.59，4.66），P=0.000 3，見圖3〕。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價Table 1 Basic features and quality assessment of the involved literatures

圖2 肺癌組織/細胞與正常組織/細胞中PD-L1陽性率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of positive rate of PD-L1 between lung cancer tissues/cells and normal tissues/cells

圖3 有無淋巴結轉移的肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of positive rate of PD-L1 in lung cancer tissues/cells in patients with lymphatic metastasis or not

圖4 腺癌與鱗癌患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of positive rate of PD-L1 in lung cancer tissues/cells between patients with adenocarcinoma and squamous carcinoma

圖5 不同TNM分期患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of positive rate of PD-L1 in lung cancer tissues/cells in patients with different TNM stages

2.3.3 腺癌與鱗癌患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率比較 6篇文獻［6，8，10-12］比較了腺癌與鱗癌組織/細胞中PD-L1陽性率，各文獻有統計學異質性（I2=81%，P＜0.000 1），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，鱗癌患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率高于腺癌患者，差異有統計學意義〔OR=0.70，95%CI（0.50，0.98），P=0.04，見圖 4〕。

2.3.4 不同TNM分期患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率比較 7篇文獻［7-12，14］比較了不同TNM分期患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率，各文獻間無統計學異質性（I2=42%，P=0.11），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，TNM分期Ⅲ+Ⅳ期患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率高于TNM分期Ⅰ+Ⅱ期患者，差異有統計學意義〔OR=2.24，95%CI（1.79，2.81），P＜0.000 01，見圖 5〕。

2.3.5 PD-L1陽性、陰性患者生存率比較 5篇文獻［6-7，12-14］比較了PD-L1陽性、陰性患者生存率，各文獻間有統計學異質性（I2=81%，P=0.000 3），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，PD-L1陽性、陰性患者生存率比較，差異無統計學意義〔HR=0.74，95%CI（0.39，1.42），P=0.37，見圖6〕。

2.4 發表偏倚 Egger's檢驗結果顯示，報道PD-L1陽性、陰性患者生存率的文獻無發表偏移（t=1.679，P=0.097）。

3 討論

近年來隨著醫學發展，肺癌治療取得重大進展，但其病死率仍然較高，主要原因為部分患者對化療不敏感，而靶向治療又僅對部分遺傳異常患者敏感，因此尋找治療肺癌的新藥仍迫在眉睫［15］。PD-L1是PD-1的主要配體，可表達于細胞表面，并在多種癌細胞（如乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、肺癌等）中呈高表達。既往研究表明，PD-L1在腫瘤細胞免疫逃逸過程中具有重要作用：PD-L1與PD-1結合具有免疫應答負調控作用，可經過一系列反應抑制T淋巴細胞增殖、細胞因子分泌，誘導抗原特異性T淋巴細胞凋亡，使癌細胞在宿主免疫監視中逃脫，進而促進癌細胞轉移［16］。目前，通過阻斷PD-1/PD-Ll途徑的抗體抑制劑已用于治療不同類型腫瘤患者，如抗PD-1抗體帕姆單抗治療晚期惡性黑色素瘤［17-18］。因此，PD-1/PD-Ll抑制劑可能成為治療肺癌的一種新的選擇［19］。

圖6 PD-L1陽性、陰性患者生存率比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of survival rate between patients with positive and negative expression of PD-L1

本Meta分析共納入9篇文獻，包括1 863例患者，結果顯示，肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率高于正常組織/細胞，有淋巴結轉患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率高于無淋巴結轉移患者，鱗癌組織/細胞中PD-L1陽性率高于腺癌；TNM分期Ⅲ+Ⅳ期患者肺癌組織/細胞中PD-L1陽性率高于TNM分期Ⅰ+Ⅱ期患者；但PD-L1陽性、陰性患者生存率間無統計學差異，提示PD-L1與肺癌患者淋巴結轉移、病理類型、TNM分期關系密切，與肺癌患者預后無明顯相關性。本次Meta分析仍存在以下不足：（1）9篇文獻均為回顧性研究，可能存在混雜因素；（2）本次Meta分析共納入1 863例患者，樣本量較小；（3）9篇文獻中5篇文獻［6，10-13］研究的是肺癌細胞中PD-L1表達情況，3篇文獻［7-9，14］研究的是肺癌組織中PD-L1表達情況；（4）9篇文獻中僅1篇文獻［13］的研究對象是小細胞肺癌，其他8篇文獻［6-12，14］的研究對象均為非小細胞肺癌；（5）9篇文獻研究肺癌患者無進展生存率較少，故未分析PD-L1與肺癌患者無進展生存率的關系。

綜上所述，PD-L1與肺癌患者淋巴結轉移、病理類型、TNM分期關系密切，但其與肺癌患者預后無明顯相關性，而鑒于本Meta分析存在一定的局限性，結果結論仍需更多前瞻性、大樣本量高質量文獻進一步證實。

作者貢獻：陳麗娜、孔雨曦進行文章的構思與設計，數據的收集、整理、分析；陳麗娜、楊偉忠、孔雨曦進行結果分析與解釋；陳麗娜撰寫論文，并對文章整體負責，監督管理；陳麗娜、楊偉忠負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。