脂蛋白相關磷脂酶A2與冠心病患者踝臂指數、心率變異性的相關性研究

劉向陽，李愛華，唐良秋

受環境變化、不良飲食習慣及社會壓力增加等影響，近年來我國冠心病（coronary heart disease，CHD）等慢性疾病的發病率逐年上升。缺血性心血管疾病患者易并發外周動脈疾病，而踝臂指數（ankle-brachial index，ABI）可篩查無癥狀的下肢動脈狹窄［1］，預測冠狀動脈左前降支狹窄［2］。心率變異性（heart rate variability，HRV）是判斷心臟自主神經功能的定量指標，研究表明，HRV正常的人群CHD發生風險較低［3］，而HRV降低與CHD的進展有關［4］。近年研究表明，一種特異性新型血管炎性標志物—脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）升高會加快冠狀動脈粥樣硬化進展，并可預測CHD患者冠狀動脈狹窄程度［5］，也可判斷CHD患者預后［6-8］。郭攸勝等［9］研究發現，ABI、Lp-PLA2與CHD有關，但其未評價前兩者間的關系。張偉偉［10］發現，長程HRV與Lp-PLA2、冠狀動脈病變有關，但其未明確Lp-PLA2對HRV的預測價值。本研究旨在分析Lp-PLA2與CHD患者ABI、HRV的相關性，并分析Lp-PLA2對CHD患者ABI及HRV異常的預測價值，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年4月—2019年1月汕頭大學附屬粵北人民醫院心血管內科確診的非CHD患者292例作為A組，均經冠狀動脈造影或心臟CT血管造影檢查證實冠狀動脈內徑狹窄率＜50%；選取同期確診為CHD的患者389例作為B組，均經冠狀動脈造影或心臟CT血管造影檢查證實冠狀動脈內徑狹窄率≥50%。排除標準：（1）年齡＞80歲；（2）合并嚴重心、肝、腎功能不全者；（3）伴有嚴重焦慮者；（4）合并急慢性感染、惡性腫瘤及嚴重動脈中層鈣化者；（5）合并鎖骨下動脈狹窄或閉塞、遠端腹主動脈或髂總動脈狹窄或閉塞、外周靜脈血栓或肢體缺失者。本研究經汕頭大學附屬粵北人民醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料 通過醫院信息系統收集所有患者一般資料，包括年齡、高血壓病史、2型糖尿病病史、體質指數（BMI）等。

1.2.2 實驗室檢查指標 記錄所有患者同型半胱氨酸（Hcy）、Lp-PLA2、糖化血紅蛋白（HbA1c）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血脂指標{包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、脂蛋白a〔LP（a）〕、載脂蛋白A（ApoA）、載脂蛋白B（ApoB）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）}。

1.2.3 ABI 采用科林公司生產的VP-1000全自動動脈硬化測量儀檢測所有患者踝部血壓和上臂血壓并計算左、右ABI，取兩者最低值。

1.2.4 HRV 采用美林公司生產的三通道固態式DCG監測系統監測所有患者24 h動態心電圖后做時域分析，取全部竇性心搏RR間期的標準差（SDNN）作為HRV的衡量指標。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson偏相關性分析及多元線性回歸分析，α入=0.05，α出=0.10；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）以評價Lp-PLA2預測ABI、HRV異常的診斷價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料、實驗室檢查指標及ABI、SDNN比較 兩組患者高血壓病史、BMI、TG、ApoB比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；B組患者年齡、有2型糖尿病病史者所占比例、Hcy、Lp-PLA2、HbA1c、hs-CRP、Lp（a） 高 于 A 組，TC、ApoA、HDL-C、LDL-C、ABI及SDNN低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表 1）。

2.2 ABI與一般資料、實驗室檢查指標及SDNN的相關性及多元線性回歸分析 Lp-PLA2未進入多元線性回歸方程。Pearson偏相關分析結果顯示，ABI與CHD呈負相關（r=-0.147，P＜0.01，見圖1），與Hcy呈負相關（r=-0.082，P=0.045，見圖2），與BMI呈正相關（r=0.119，P=0.004，見圖3），與SDNN呈正相關（r=0.157，P＜0.01，見圖4）。以ABI（y）為因變量，以 CHD（X1）、Hcy（X2）、BMI（X3）、SDNN（X4）為自變量進行多元線性回歸分析（回歸方程為y=0.958-0.173X1-0.081X2+0.102X3+0.179X4），結果顯示，ABI與CHD、Hcy呈負相關，與BMI及SDNN呈正相關（P＜0.05，見表2）。

圖1 ABI與CHD相關性的散點圖Figure 1 Scatter plot for correlation between ABI and CHD

表1 兩組患者一般資料、實驗室檢查指標及ABI、SDNN比較Table 1 Comparison of general information，laboratory examination results，ABI and SDNN between the two groups

2.3 SDNN與一般資料、實驗室檢查指標及ABI相關性及多元線性回歸分析 Pearson偏相關分析結果顯示，SDNN與Lp-PLA2呈負相關（r=-0.098，P=0.017，見圖 5），與hs-CRP呈負相關（r=-0.123，a=0.003，見 圖6）。 以SDNN為 因 變量（y）， 以Lp-PLA2（X1）、hs-CRP（X2）、ABI（X3）為自變量進行多元線性回歸分析（回歸方程為y=83.202-0.122X1-0.151X2+0.159X3），結果顯示，SDNN與CHD患者LP-PLA2、hs-CRP負相關，與ABI呈正相關（P＜0.05，見表3）。

圖2 ABI與CHD患者Hcy相關性的散點圖Figure 2 Scatter plot for correlation between ABI and Hcy in patients with CHD

圖3 ABI與CHD患者BMI相關性的散點圖Figure 3 Scatter plot for correlation between ABI and BMI in patients with CHD

圖4 ABI與CAD患者SDNN相關性的散點圖Figure 4 Scatter plot for correlation between ABI and SDNN in patients with CHD

圖5 SDNN與CHD患者LP-PLA2相關性的散點圖Figure 5 Scatter plot for correlation between SDNN and LP-PLA2 in patients with CHD

表2 ABI與CHD、BMI、Hcy、SDNN的多元線性回歸分析Table 2 Multiple linear regression analysis on correlations of ABI with CHD，BMI，Hcy and SDNN

表3 SDNN與CHD患者Lp-PLA2、hs-CPR及ABI的多元線性回歸分析Table 3 Multiple linear regression analysis on correlations of SDNN with Lp-PLA2，hs-CPR and ABI in patients with CHD

2.4 預測價值 ROC曲線顯示，Lp-PLA2預測CHD患者ABI異常的曲線下面積（AUC）為0.583〔95%CI（0.480，0.687）〕，靈敏度為0.84、特異度為0.38，見圖7。Lp-PLA2預測CHD患者SDNN異常的AUC為0.656〔95%CI（0.600，0.712）〕，靈敏度為0.76，特異度為0.48，見圖8。

圖6 SDNN與CHD患者hs-CRP相關性的散點圖Figure 6 Scatter plot for correlation between SDNN and hs-CRP in patients with CHD

圖7 Lp-PLA2對CHD患者ABI異常預測價值的ROC曲線Figure 7 ROC curve for Lp-PLA2 in predicting ABI abnormity in patients with CHD

圖8 Lp-PLA2對CHD患者SDNN異常預測價值的ROC曲線Figure 8 ROC curve for Lp-PLA2 in predicting SDNN abnormity in patients with CHD

3 討論

研究表明，慢性炎性反應在冠狀動脈粥樣硬化進展過程中扮演著重要角色［11］，因此相關研究人員試圖采用一系列炎性標志物來預測冠狀動脈病變的發生發展。大量臨床研究證實，Lp-PLA2是診斷CHD的新型炎性標志物［12-14］，且其與冠狀動脈狹窄程度呈正相關［15］，可預測冠狀動脈狹窄程度［16］。Lp-PLA2主要由動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞分泌，可促使巨噬細胞轉變成泡沫細胞［14］，導致斑塊不穩定，誘發心絞痛甚至急性冠脈綜合征。ABI可用于下肢外周動脈疾病的篩查［1，17］及預測冠狀動脈狹窄［2］。HRV降低與CHD患者心力衰竭［18］、惡性心律失常［19］及冠狀動脈狹窄程度［20-21］呈正相關。因此理論上Lp-PLA2與CHD患者ABI、HRV相關。

CHD的常見危險因素主要包括年齡、Hcy、糖代謝異常、脂代謝異常（包括TC、LDL-C升高，ApoA、HDL-C降低等）、炎性反應等，且CHD患者易出現ABI及HRV降低。本研究結果顯示，B組患者年齡、Hcy、HbA1c、Lp（a）、hs-CRP、Lp-PLA2 高于 A 組，ApoA、HDL-C、ABI、SDNN及 TC、LDL-C等低于A組，筆者推測這可能與確診的患者多在口服他汀類藥物有關。

本研究結果顯示，Lp-PLA2與CHD患者SDNN呈負相關，并對CHD患者SDNN異常有一定預測價值，分析其機制可能為：冠狀動脈粥樣硬化斑塊越多，巨噬細胞分泌的Lp-PLA2越多，冠狀動脈狹窄越嚴重，易引發心肌缺血缺氧，導致心臟自主神經功能失常，進而造成HRV降低。多項研究表明，Lp-PLA2與冠狀動脈狹窄相關［7-9］，而冠狀動脈狹窄與ABI相關［2］，因此理論上Lp-PLA2與CHD患者ABI應有一定關系，但本研究結果顯示，Lp-PLA2與CHD患者ABI無關，可能原因如下：（1）Lp-PLA2是炎性指標，其在穩定型心絞痛及急性冠脈綜合征患者中的分泌水平不一，而本研究對象未細分為穩定型心絞痛和急性冠脈綜合征；（2）本研究樣本量較小；（3）Lp-PLA2具有血管特異性，在不同血管內環境下的分泌機制不同；（4）Lp-PLA2由不同細胞分泌［22］。

綜上所述，CHD患者Lp-PLA2升高，ABI、HRV降低；Lp-PLA2與CHD患者HRV呈負相關且對HRV異常有一定預測價值，但其與CHD患者ABI無關，而ABI與CHD患者HRV呈正相關；今后需將CHD患者細分為穩定型心絞痛與急性冠脈綜合征，擴大樣本量并通過建立動物模型驗證Lp-PLA2的血管或細胞特異性，進而驗證Lp-PLA2與ABI的關系。

作者貢獻：劉向陽、唐良秋進行文章的構思與設計；劉向陽、李愛華進行數據收集、整理、分析；劉向陽進行結果分析與解釋，撰寫論文；唐良秋負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。