世居高原地區藏族、漢族冠狀動脈慢血流現象患者凝血功能指標、紅細胞相關指標及膽紅素差異的病例對照研究

鄧勇，馬曉峰，王紅，曹建東，周巍

冠狀動脈慢血流現象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）指排除溶栓、冠狀動脈腔內成形術、冠狀動脈造影術中氣體栓塞、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、心肌病、瓣膜病、結締組織疾病等因素后，冠狀動脈造影術中未發現冠狀動脈明顯病變但遠端血流灌注延遲的現象，其易導致患者胸痛反復發作甚至發生惡性心律失常，進而降低患者的生活質量。青藏高原是我國最大、世界海拔最高的高原，其具有獨特的生態環境及多元化的遺傳背景，導致世居高原人群心腦血管疾病發病特點不同。近年研究發現，紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞比容（HCT）、紅細胞分布寬度（RDW）等紅細胞相關指標升高是世居高原人群CSFP的危險因素，而膽紅素升高是其保護因素［1］，但目前有關高原地區人口數量最大的世居人群——藏族和漢族人群CSFP比較的研究報道匱乏。本研究擬通過比較世居高原地區藏族、漢族CSFP患者凝血功能指標、紅細胞相關指標及膽紅素的差異，旨在了解世居高原地區藏族、漢族人群CSFP特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014—2016年在青海省心腦血管病專科醫院干部保健科行冠狀動脈造影并確診為CSFP的患者222例，其中藏族患者93例（藏族組），漢族患者129例（漢族組）。納入標準：（1）居住地介于海拔1 800～4 300 m；（2）至少連續三代居住于高原地區。排除標準：（1）合并血液系統疾病、嚴重肝腎疾病、甲狀腺功能亢進或減退、嚴重消化道疾病者；（2）既往有藥物濫用史、酗酒史者。兩組患者性別、年齡及吸煙率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；但兩組患者居住的海拔高度比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。本研究經青海省心腦血管病專科醫院醫學倫理委員會審核批準。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 CSFP診斷標準 依據冠狀動脈造影結果，采用校正的TIMI血流計幀法（corrected TIMI frame count，CTFC）判定CSFP［2］，具體如下：以30幀/s的速度采集圖像，計數造影劑從進入某支冠狀動脈至造影劑到達該支冠狀動脈遠端標記處的幀數。第一幀定義為造影劑完全或接近完全充盈冠狀動脈起始部并觸及血管壁，可見造影劑的前向運動；最后一幀定義為造影劑到達遠端分支并顯影特定的解剖標志。前降支的解剖標志為心尖分叉處，回旋支的解剖標志為其主干或分支的最遠分叉處，右冠狀動脈的解剖標志為左心室后支的第1個分支處；因前降支較長，故前降支的TIMI幀數除以1.7即為校正TIMI幀數。前降支校正TIMI幀數為（36.2±2.6）幀，回旋支校正TIMI幀數為（22.2±4.1）幀，右冠狀動脈校正TIMI幀數為（20.4±3.0）幀。以冠狀動脈血流速度在已公布的血管流速2個標準差以內為正常流速，＞2個標準差為CSFP。

1.3 觀察指標 比較兩組患者及不同海拔高度藏族、漢族CSFP患者凝血功能指標、紅細胞相關指標、膽紅素。所有患者于入院次日晨起采集空腹外周靜脈血2 ml并置于含1:9檸檬酸鈉的采血管中，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離血漿，使用Sysmex CA-1500全自動血凝分析儀檢測凝血酶原時間（PT）、D-二聚體（D-Dimer）水平；采集患者空腹外周靜脈血2 ml并置于含2%乙二胺四乙酸二鉀的采血管中，使用Sysmex XT-1800i全自動血細胞分析儀檢測RBC、Hb、HCT、平均紅細胞體積（MCV）及RDW；采集患者空腹外周靜脈4 ml并置于含促凝劑的采血管中，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離血清，使用Beckman Coulter AU5800全自動生化分析儀檢測總膽紅素（TBiL）、直接膽紅素（DBiL）和間接膽紅素（IBiL）水平。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理，計數資料分析采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素ANOVA分析，組間兩兩比較采用q檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者凝血功能指標、紅細胞相關指標及膽紅素比較 兩組患者RBC、Hb、HCT、DBiL比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；漢族組患者PT短于藏族組，D-Dimer低于藏族組，MCV、TBiL、IBiL高于藏族組，RDW小于藏族組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 不同海拔高度藏族CSFP患者凝血功能指標、紅細胞相關指標及膽紅素比較 不同海拔高度藏族CSFP患者D-Dimer、MCV、TBiL、DBiL、IBiL比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。不同海拔高度藏族CSFP患者PT、RBC、Hb、HCT、RDW比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中海拔高度較高的藏族CSFP患者PT長于海拔高度較低者，RDW高于海拔高度較低者，RBC、Hb、HCT高于海拔高度較低和中等者，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 不同海拔高度漢族CSFP患者凝血功能指標、紅細胞相關指標及膽紅素比較 不同海拔高度漢族CSFP患者PT、D-Dimer、MCV、RDW、TBiL、DBiL比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。不同海拔高度漢族CSFP患者RBC、Hb、HCT、IBiL比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中海拔高度中等和較高的漢族CSFP患者RBC、Hb、HCT高于海拔高度較低者，海拔高度較高的漢族CSFP患者RBC、Hb、HCT高于海拔高度中等者，差異有統計學意義（P＜0.05）；海拔高度較高的漢族CSFP患者IBiL高于海拔高度中等者，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

3 討論

目前研究發現，CSFP除與吸煙、高同型半胱氨酸血癥、氧化應激、炎性反應、血管舒縮因子分泌失衡等因素有關外，還與血液流變學有關［3-4］。分析CSFP與血液流變學相關機制主要如下：在高原缺氧環境下，機體外周血RBC、Hb、HCT明顯升高，血液流變學表現出“濃、聚、黏”等特點［5］，進而造成血管內皮細胞損傷，內源和外源凝血途徑激活并促使血液處于高凝狀態［6］。

表2 兩組患者凝血功能指標、紅細胞相關指標及膽紅素比較（±s）Table 2 Comparison of indicators of coagulation function，erythrocyte related index and bilirubin between the two groups

表2 兩組患者凝血功能指標、紅細胞相關指標及膽紅素比較（±s）Table 2 Comparison of indicators of coagulation function，erythrocyte related index and bilirubin between the two groups

注：PT=凝血酶原時間，D-Dimer=D-二聚體，RBC=紅細胞計數，Hb=血紅蛋白，HCT=紅細胞比容，MCV=平均紅細胞體積，RDW=紅細胞分布寬度，TBiL=總膽紅素，DBiL=直接膽紅素，IBiL=間接膽紅素

組別 例數 PT（s） D-Dimer（mg/L） RBC（×109/L） Hb（g/L） HCT（%） MCV（fl） RDW（%） TBiL（μmol/L） DBiL（μmol/L） IBiL（μmol/L）藏族組 93 12±2 0.94±0.54 5.0±0.6 154±18 47.03±5.26 93.57±4.72 14.10±0.93 17.91±8.82 6.09±3.33 11.72±5.93漢族組 129 12±1 0.78±0.37 5.0±0.7 156±26 48.06±8.10 95.36±4.88 13.74±1.08 20.81±8.59 5.91±3.05 14.90±5.77 t值 3.206 2.608 -0.107 -0.673 -1.072 -2.739 2.600 -2.457 0.431 -4.006 P值 0.002 0.010 0.915 0.501 0.285 0.007 0.010 0.015 0.667 ＜0.01

表3 不同海拔高度藏族CSFP患者凝血功能指標、紅細胞相關指標及膽紅素比較（±s）Table 3 Comparison of indicators of coagulation function，erythrocyte related index and bilirubin in Tibetan nationality patients with different altitude

表3 不同海拔高度藏族CSFP患者凝血功能指標、紅細胞相關指標及膽紅素比較（±s）Table 3 Comparison of indicators of coagulation function，erythrocyte related index and bilirubin in Tibetan nationality patients with different altitude

注：與海拔高度較低者比較，aP＜0.05；與海拔高度中等者比較，bP＜0.05

海拔高度例數PT（s）D-Dimer（mg/L）RBC（×109/L）Hb（g/L）HCT（%）MCV（fl）RDW（%）TBiL（μmol/L）DBiL（μmol/L）IBiL（μmol/L）較低 6 12±1 1.05±0.42 4.3±0.4 131±12 40.48±2.76 94.50±1.03 13.68±0.66 15.78±7.15 5.44±2.58 8.75±1.08中等 46 12±1 0.81±0.42 5.0±0.4 155±13 47.19±3.90 94.08±3.17 13.81±0.81 18.08±8.36 5.71±2.48 12.39±6.05較高 41 13±3a 1.07±0.65 5.2±0.7ab 157±21ab 47.82±6.20ab 92.86±6.23 14.49±0.95a 18.03±9.65 6.62±4.15 11.42±6.13 F值 4.671 2.631 6.160 6.456 5.676 0.845 7.374 0.184 0.916 1.099 P值 0.012 0.078 0.003 0.002 0.005 0.433 0.001 0.832 0.404 0.338

表4 不同海拔高度漢族CSFP患者凝血功能指標、紅細胞相關指標及膽紅素比較（±s）Table 4 Comparison of coagulation function，erythrocyte related index and bilirubin in Han nationality patients with different altitude

表4 不同海拔高度漢族CSFP患者凝血功能指標、紅細胞相關指標及膽紅素比較（±s）Table 4 Comparison of coagulation function，erythrocyte related index and bilirubin in Han nationality patients with different altitude

注：與海拔高度較低者比較，aP＜0.05；與海拔高度中等者比較，bP＜0.05

海拔高度 例數 PT（s） D-Dimer（mg/L） RBC（×109/L） Hb（g/L） HCT（%） MCV（fl） RDW（%） TBiL（μmol/L） DBiL（μmol/L） IBiL（μmol/L）較低 12 11±1 0.64±0.31 4.6±0.4 142±19 43.35±4.31 93.66±5.97 14.16±1.83 21.06±9.88 6.09±3.45 14.99±6.53中等 111 12±2 0.80±0.38 5.1±0.7a 157±26a 48.20±8.11a 95.61±4.74 13.65±0.97 20.36±8.28 5.77±3.01 14.59±5.53較高 6 12±1 0.67±0.23 5.8±1.2ab 180±30ab 54.83±9.13ab 94.20±5.24 14.43±0.78 28.62±9.22 8.02±2.62 20.62±6.70b F值 1.131 1.311 5.937 4.665 4.357 1.041 2.626 2.705 1.571 3.220 P值 0.326 0.273 0.003 0.011 0.015 0.356 0.076 0.071 0.212 0.043

既往研究表明，血漿纖維蛋白原（FIB）水平和PT可間接反映血管內皮細胞損傷情況或斑塊不穩定狀態［7］。D-Dimer是交聯纖維蛋白的特異性降解產物［8］，血管發生炎性反應時炎性遞質增多并促進內皮細胞表達更多組織因子，凝血功能被激活后纖維蛋白降解形成D-dimer，進而使血液處于高凝狀態。高水平Hb最直接的影響是增加血液黏滯度、外周阻力及降低心搏出量，并促進紅細胞聚集、增強內皮細胞黏附血小板能力，從而促進動脈粥樣硬化進展及血栓形成［9-10］。有研究報道，降低Hb和HCT有利于降低血液黏稠度、改善微循環、增加組織灌流效率，同時也利于冠狀動脈血液循環，在一定程度上緩解心肌血供和心肌需氧之間的矛盾［11］。膽紅素是紅細胞的主要代謝產物，近年研究發現血清膽紅素是機體內一種內源性天然抗氧化劑，可有效抑制低密度脂蛋白氧化，降低自由基水平并減輕脂質過氧化反應，進而起到抗動脈粥樣硬化等作用［12-15］；此外，血清膽紅素還能很好地促進膽固醇溶解及經膽管清除，從而利于膽固醇代謝［16］。

藏族是居住海拔最高、適應歷史最長的高原世居人群，從整體、器官、細胞和分子層面上已建立起完善的氧傳送和氧利用系統，從而在世界高原人群中獲得最佳高原適應性；漢族則是高原地區除藏族以外人口數量最多的常住人群，因此，藏、漢兩個民族是世居高原人群中具有代表性的人群。本研究結果顯示，兩組患者RBC、Hb、HCT、DBiL間無統計學差異；漢族組患者PT短于藏族組，D-Dimer低于藏族組，MCV、TBiL、IBiL高于藏族組，RDW小于藏族組，提示世居高原地區藏族、漢族CSFP患者PT、D-Dimer、MCV、RDW、TBiL、IBiL存在差異，分析其原因主要如下：世居高原人群在對高原缺氧環境漫長的適應代償過程中紅細胞高度增殖，紅細胞代謝亦隨之改變，但不同民族人群生活習慣、遺傳因素不同，因此導致紅細胞在增殖過程中出現MCV、RDW不同；而不同民族間的紅細胞代謝程度不同，又導致膽紅素指標存在差異。本研究結果還顯示，兩組患者居住的海拔高度間有統計學差異，為了進一步分析PT、D-Dimer、MCV、RDW、TBiL、IBiL與海拔高度是否有關，本研究進行了亞組分析。由于海拔2 000 m以上人體開始出現缺氧反應，海拔3 000 m以上人體的氧離曲線開始陡峭、缺氧明顯化［17］，且本研究患者居住于海拔4 000 m以上者僅6例，故筆者分別將海拔2 000 m、3 000 m作為分界點，結果顯示，海拔高度較高的藏族CSFP患者PT長于海拔高度較低者，RDW高于海拔高度較低者，RBC、Hb、HCT高于海拔高度較低和中等者；海拔高度中等和較高的漢族CSFP患者RBC、Hb、HCT高于海拔高度較低者，海拔高度較高的漢族CSFP患者RBC、Hb、HCT高于海拔高度中等者；海拔高度較高的漢族CSFP患者IBiL高于海拔高度中等者，提示PT、D-Dimer、MCV、RDW、TBiL、IBiL受海拔高度的影響不明顯，但RBC、Hb、HCT受海拔高度的影響較明顯，可見RBC、Hb、HCT升高是高原世居藏族、漢族人群對高原缺氧環境的適應代償。

綜上所述，世居高原地區藏族、漢族CSFP患者PT、D-Dimer、MCV、RDW、TBiL、IBiL存在差異，對探究世居高原地區藏族CSFP發生機制具有一定參考價值。但本研究為單中心研究，樣本量較小，結果結論仍有待進一步研究證實。

作者貢獻：鄧勇進行文章的構思與設計，負責撰寫論文，對文章整體負責，監督管理；馬曉峰進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校；王紅、周巍進行數據收集、整理與分析；曹建東進行結果分析與解釋。

本文無利益沖突。