血清可溶性轉鐵蛋白受體水平與慢性阻塞性肺疾病患者認知障礙程度的相關性研究

劉婷，李洋，孫嬌琳，石志紅，楊嵐

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以氣流受限為主要特征的呼吸系統疾病，與肺部吸入有害氣體或顆粒等而導致的炎性反應有關［1］。近年COPD的致殘率、病死率均較高，且預計至2020年將成為全球第三大死因［2-3］。COPD主要高發人群是老年人，易累及中樞神經系統而導致認知障礙，進而嚴重影響患者的日常生活。研究表明，認知障礙在部分患者中可逆［4］。可溶性轉鐵蛋白受體（serum transferrin receptor，sTFR）是新的可監測機體鐵的重要指標，是缺鐵性貧血的重要發病機制［5］。蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）是臨床評估認知功能的常用工具［6］。目前COPD患者血清sTFR水平與認知障礙關系尚未完全明確。本研究旨在探討血清sTFR水平與COPD患者認知障礙程度的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2019年7月在西安交通大學第一附屬醫院就診的COPD患者248例作為觀察組，均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［7］中的COPD診斷標準。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎等臟器疾病及惡性腫瘤、肺性腦病、高血壓、糖尿病者；（2）因其他原因導致貧血及其他肺部疾病者；（3）既往有慢性咳嗽病史、肺部手術史者；（4）存在溝通障礙、精神疾病者；（5）近期服用過免疫抑制劑、干預認知功能及影響血清sTFR、內皮素1（ET-1）、鐵調節素（hepcidin）、8-羥基脫氧鳥苷酸（8-OHdG）、低氧誘導因子1α（HIF-1α）測定的藥物者；（6）資料不全或不真實者；（7）依從性差者；（8）近1個月內參與其他臨床試驗者。選取同期健康體檢者250例作為對照組。另根據患者血紅蛋白水平將248例COPD患者分為非貧血組（血紅蛋白水平＞120 g/L）146例、輕度組（血紅蛋白水平90～120 g/L）38例、中度組（血紅蛋白水平60～89 g/L）45例及重度組（血紅蛋白水平＜60 g/L）19例。對照組和觀察組受試者性別、年齡、體質指數（BMI）、受教育年限＜12年者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經西安交通大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準，且患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1 實驗室檢查指標 抽取清晨所有受試者空腹外周靜脈血5 ml，于4 ℃環境下3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），取上清液0.5 ml；使用酶標儀（型號：MODEL550，美國Bio-Rad公司生產）采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測受試者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α 水 平， 其 中 人sTFR、ET-1、8-OHdG、HIF-1α ELISA試劑盒（生產批號分別為CSB-E09100h-1、CSB-E07007h-1、CSB-E10140h-1、CSB-E12112h-1）購自上海恒斐生物科技有限公司，人hepcidin ELISA試劑盒（生產批號：HL10280）購自上海哈靈生物科技有限公司，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

表1 對照組與觀察組受試者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between control group and observation group

1.2.2 認知功能 使用MoCA評價所有受試者認知功能，該量表內容包括注意與集中、執行功能、記憶力、語言能力、視空間、抽象思維、計算及定向力等，滿分30分（被評估者受教育年限＜12年時，為校正教育程度偏倚，需在總分基礎上加1分），MoCA評分＜26分則診斷為認知障礙。

1.3 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；血清sTFR水平、MoCA評分與COPD患者血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平間的相關性及血清sTFR水平與COPD患者MoCA評分間的相關性分析均采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組與觀察組受試者實驗室檢查指標及MoCA評分比較 觀察組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平高于對照組，MoCA評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 不同貧血程度組患者實驗室檢查指標與MoCA評分比較 四組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平及MoCA評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中輕度、中度、重度組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α 水平高于非貧血組，MoCA評分低于非貧血組，差異有統計學意義（P＜0.05）；中度、重度組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平高于輕度組，MoCA評分低于輕度組，差異有統計學意義（P＜0.05）；重度組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平高于中度組，MoCA評分低于中度組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 相關性分析

2.3.1 血清sTFR水平、MoCA評分與COPD患者血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α 水平的相關性Pearson相關性分析結果顯示，血清sTFR水平與COPD患者血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平均呈正相關（P＜0.05），MoCA評分與COPD患者血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平均呈負相關（P＜0.05，見表4）。

2.3.2 血清sTFR水平與COPD患者MoCA評分相關性Pearson相關分析結果顯示，血清sTFR水平與COPD患者MoCA評分呈負相關（r=-0.481，P＜0.05，見圖1）。

表2 對照組與觀察組受試者實驗室檢查指標及MoCA評分比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination results and MoCA score between control group and observation group

表2 對照組與觀察組受試者實驗室檢查指標及MoCA評分比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination results and MoCA score between control group and observation group

注：sTFR=可溶性轉鐵蛋白受體，ET-1=內皮素1，hepcidin=鐵調節素，8-OHdG=8-羥基脫氧鳥苷酸，HIF-1α=低氧誘導因子1α，MoCA=蒙特利爾認知評估量表

MoCA評分（分）對照組 250 18.82±6.16 27.83±9.22 20.84±6.91 4.82±1.59 89.52±29.57 27.86±4.92觀察組 248 31.09±9.22 55.23±18.3133.35±10.24 9.06±2.97 148.08±36.22 22.88±4.55 t值 17.475 21.116 15.992 19.882 19.771 11.724 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數 sTFR（nmol/L）ET-1（ng/L）hepcidin（μg/L）8-OHdG（μg/L）HIF-1α（ng/L）

表3 不同貧血程度COPD患者實驗室檢查指標及MoCA評分比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination results and MoCA score in COPD patients with different severity of anemia

表3 不同貧血程度COPD患者實驗室檢查指標及MoCA評分比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination results and MoCA score in COPD patients with different severity of anemia

注：與非貧血組比較，aP＜0.05；與輕度組比較，bP＜0.05；與中度組比較，cP＜0.05

組別 例數 sTFR（nmol/L） ET-1（ng/L） hepcidin（μg/L） 8-OHdG（μg/L） HIF-1α（ng/L） MoCA評分（分）非貧血組 146 26.23±6.42 46.47±15.28 28.64±9.25 6.98±2.31 134.47±31.26 26.58±4.74輕度組 38 31.18±6.83a 59.62±18.68a 34.85±10.62a 9.37±3.07a 151.65±37.67a 22.32±4.42a中度組 45 39.57±7.55ab 68.42±20.46ab 40.63±11.28ab 12.85±4.23ab 169.88±41.31ab 15.89±3.85ab重度組 19 48.13±8.61abc 82.57±26.68abc 49.25±12.77abc 15.44±4.78abc 193.85±43.19abc 12.13±3.12abc F值 85.960 35.420 34.047 72.014 23.825 108.348 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表4 血清sTFR水平、MoCA評分與COPD患者血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平間的相關性Table 4 Correlations of serum sTFR level and MoCA score with serum levels of ET-1，hepcidin，8-OhdG，HIF-1α in patients with COPD

圖1 COPD患者血清sTFR水平與MoCA評分相關性的散點圖Figure 1 Scatter plot for correlation between serum sTFR level and MoCA score in patients with COPD

3 討論

COPD屬于肺部慢性炎癥疾病，可損傷肺及肺外多個臟器組織。流行病學顯示，30%～50% 的COPD患者死于并發癥［8］。認知障礙是COPD嚴重并發癥之一，其可隨病情進展而逐漸加重甚至發展為癡呆，嚴重影響患者的注意力、記憶與執行功能等［9］。研究表明，COPD患者認知障礙發生率為10%～61%，而認知障礙具有可逆性，故早期采取干預措施有助于延緩病情［10-11］。老年COPD致認知障礙患者易被誤診為COPD急性加重并發肺性腦病［6］。因此，進一步研究COPD患者認知障礙影響因素有助于臨床早期診斷及治療。

sTFR是臨床判定缺鐵性貧血的常用指標，可早期反映患者缺鐵情況。sTFR多表達于晚幼紅細胞的細胞膜表面，若鐵缺乏則血紅蛋白合成減少，其中sTFR可從晚幼紅細胞表面脫落進入血液，進而出現血清sTFR水平升高。因此，sTFR可同時反映機體鐵和血紅蛋白情況，較血常規中血紅蛋白、血細胞比容等指標更能反映貧血原因。秦茵茵［8］研究表明，COPD合并貧血組患者血清sTFR水平較單純COPD組高，且血清sTFR水平隨患者貧血程度加重而升高，提示血清sTFR水平升高與COPD患者并發貧血有關。MoCA可評估患者認知功能，且血清HIF-1α、hepcidin、ET-1、8-OHdG水平在篩查COPD患者認知障礙中具有一定的參考作用［6，8，12-13］。研究表明，腦供血不足可影響人體神經系統結構與功能，進而導致認知障礙［14］。柴超等［15］研究表明，血清sTFR水平與患者缺鐵程度密切相關，可能在篩查認知障礙中具有一定優勢。許旌等［16］研究表明，老年非酒精性脂肪性肝病患者血清sTFR水平與MoCA評分呈正相關。

本研究結果顯示，觀察組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平高于對照組，MoCA評分低于對照組，與秦茵茵［8］研究結果一致，提示血清 sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α 參 與COPD發生，且COPD患者較健康體檢者認知功能下降。本研究結果還顯示，輕度、中度、重度組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α 水平高于非貧血組，MoCA評分低于非貧血組；中度、重度組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平高于輕度組，MoCA評分低于輕度組；重度組患者血清 sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α 水平高于中度組，MoCA評分低于中度組，表明隨著COPD患者貧血及貧血程度加重，血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平持續升高、認知障礙加重，進一步提示 sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α參與COPD患者并發貧血的過程，且COPD患者并發貧血的發病機制可能與認知功能改變有重疊。本研究結果顯示，COPD患者血清sTFR水平與血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平均呈正相關，MoCA評分與血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平呈負相關，且血清sTFR水平與MoCA評分呈負相關，與既往研究結果一致［6，8，12-13］，提示血清sTFR可能通過促進ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α分泌而影響COPD患者認知功能。

綜上所述，隨著貧血程度加重，COPD患者血清sTFR水平升高、認知障礙程度加重，且血清sTFR水平與COPD患者認知障礙程度有關；但本研究樣本量小，后續可擴大樣本量進一步證實血清sTFR水平對COPD患者早期認知障礙的診斷價值。

作者貢獻：劉婷進行文章的構思與設計、結果分析與解釋并撰寫論文；李洋進行研究的實施與可行性分析；孫嬌琳進行數據收集、整理、分析；石志紅進行論文的修訂；楊嵐負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。