解毒通絡保腎湯聯(lián)合治療糖尿病腎病效果及對患者腎功能、胰島素敏感性、生化指標影響

許 茜，彭良岳，唐奇志

糖尿病腎病(diaketic nephropathy, DN)屬于糖尿病患者的微血管并發(fā)癥，可導致腎小球硬化和腎間質纖維化，損傷腎功能，造成腎小球濾過率降低及蛋白尿[1]。早期DN發(fā)病隱匿，因病程遷延極易發(fā)展至Ⅴ期，患者需接受血液透析或腎移植治療，預后較差，故Ⅲ～Ⅳ期是DN患者治療和改善預后的關鍵時期[2]。目前，西藥治療DN常以控制血壓、血糖及血脂為主，但整體治療效果不甚理想[3]。中醫(yī)認為DN歸于“腎消病”、“尿濁”及“脹滿”等范疇，認為其病之本在于腎虛，久病入絡，血瘀內，中醫(yī)治療當需旺元氣、祛瘀濁、解邪毒、通腎絡[4]。本研究將解毒通絡保腎湯聯(lián)合用于DN患者中，探討其治療效果及對DN患者腎功能、胰島素敏感性、生化指標影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月—2019年6月在廣東省中西醫(yī)結合醫(yī)院住院治療符合納入及排除標準的DN 120例，無脫組病例。依據(jù)治療方法不同將120例分為觀察組和對照組兩組各60例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。

1.2納入及排除標準 納入標準：①依據(jù)《腎臟病學》[5]中DN診斷標準對DN進行診斷，尿白蛋白排泄率在200 μg/min以上，蛋白尿在0.5 g/24 h以上，參照國際通用的Mogensen分期標準[6]，符合MogensenⅢ～Ⅳ期；②明確2型糖尿病史；③符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中腎虛血瘀型的辨證標準者，癥見腰膝酸痛，肢體困重，形寒肢冷，少氣懶言，疲倦乏力，水腫，食欲欠佳，小便渾濁，尿頻或夜尿多，大便溏泄，舌有瘀斑、瘀點或紫暗，脈沉細；④年齡45～65歲，病程8個月～15年；⑤符合“赫爾辛基基本宣言”[8]。排除標準：①尿檢出現(xiàn)尿潛血或尿紅細胞陽性者；②慢性腎炎等原發(fā)性腎病者；③其他原因引起的腎臟損害者；④重要臟器器質性病變者；⑤泌尿系統(tǒng)感染者；⑥惡性腫瘤者；⑦劇烈運動所致蛋白尿過多者；⑧近1個月內曾使用血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑及中藥治療者；⑨妊娠及哺乳期者；近1個月內有感染及酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥者；對本研究藥物存在禁忌證者。

表1 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組一般資料比較

注：觀察組在對癥基礎治療上給予解毒通絡保腎湯聯(lián)合鹽酸貝那普利治療，對照組在對癥基礎治療上給予鹽酸貝那普利治療

1.3治療方法 兩組均給予對癥基礎治療：①控制飲食，如攝鹽量每日2～3 g，攝蛋白量每日0.6～0.8 kg，調整鉀、磷飲食及熱量攝入量在正常范圍；②給予胰島素注射治療或口服降糖藥物控制血糖水平并積極降壓；③適當運動。

對照組在對癥基礎治療上給予鹽酸貝那普利片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20054771，規(guī)格：5 mg)每次10 mg每日1次口服治療，連續(xù)治療8周。觀察組在對照組治療基礎上再給予解毒通絡保腎湯[7]治療。方藥：土茯苓30 g，黃精、枸杞子、黃芪各20 g，生地黃、知母、榛花、丹參、地骨皮、益母草各15 g，紅參、大黃各10 g。每日1劑。諸藥取水浸泡1 h，中火煮沸后，以小火煎煮20 min，取汁每劑200 ml，分別在早餐前30 min、晚餐后30 min口服，連續(xù)治療8周。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分，治療后臨床效果，治療前后腎功能指標、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、生化指標，以及治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4.1中醫(yī)癥狀積分：兩組均于治療前及治療8周后參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中關于腎虛血瘀型中醫(yī)癥狀評估標準對主次癥狀進行中醫(yī)癥狀積分評估比較。

1.4.2臨床治療效果：治療8周后，評定比較兩組臨床治療效果。采用《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中所制定的腎虛血瘀型臨床治療效果評定標準，依據(jù)患者24 h尿微量白蛋白(24 hUAlb)恢復正常情況及中醫(yī)癥狀積分減少率來判定DN患者臨床治療效果，分為顯效(24 hUAlb水平趨于正?；蜉^治療前下降幅度在50%～70%，中醫(yī)癥狀積分減少率在70%及以上)、有效(24 h UAlb水平較治療前下降幅度在30%～50%，中醫(yī)癥狀積分減少率在30%～70%)及無效(24 hUAlb水平較治療前下降幅度和中醫(yī)癥狀積分減少率均不足30%)3個等級?？傆行?顯效+有效。

1.4.3腎功能指標：兩組均于治療前及治療8周后采集尿樣各5 ml，應用全自動生化儀檢測尿微量白蛋白(mAlb)(免疫透射比濁法)、肌酐(Cr)(肌氨酸氧化酶法)及尿素(BUN)(尿素酶法)水平,并進行比較。

1.4.4胰島素敏感性：兩組均于治療前及治療8周后采集空腹肘靜脈血2 ml，應用全自動化學發(fā)光儀測定空腹血糖(FPG)(葡萄糖氧化酶法)和空腹胰島素(FNS)(放射免疫分析法)水平，計算比較HOMA-IR，HOMA-IR=(FPG×FNS)/22.5。

1.4.5生化指標:兩組均于治療前及治療8周后采集清晨空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定比較血漿成纖維細胞生長因子21(FGF-21)、脂聯(lián)素水平以及血清血管新生指標[血管內皮生長因子(VEGF)和血管生成素1(Ang-1)]、炎性指標[內皮素1(ET-1)和單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)]水平。

2 結果

2.1治療前后中醫(yī)癥狀積分和治療后臨床效果比較 治療前，兩組中醫(yī)癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療8周后，兩組中醫(yī)癥狀積分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=26.773、P<0.001；對照組：t=10.827，P<0.001)。治療8周后，觀察組中醫(yī)癥狀積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療8周后，觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分及治療后臨床效果比較

注：觀察組在對癥基礎治療上給予解毒通絡保腎湯聯(lián)合鹽酸貝那普利治療，對照組在對癥基礎治療上給予鹽酸貝那普利治療；與本組治療前同一指標比較，bP<0.01

2.2治療前后腎功能指標比較 治療前，兩組腎功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療8周后，兩組尿mAlb、Cr及BUN水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=25.306、P<0.001,t=16.985、P<0.001,t=1.059、P=0.023;對照組：t=9.773、P<0.001,t=19.210、P<0.001,t=18.415、P=0.011)。治療8周后，觀察組尿mAlb水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后腎功能指標比較

注：觀察組在對癥基礎治療上給予解毒通絡保腎湯聯(lián)合鹽酸貝那普利治療，對照組在對癥基礎治療上給予鹽酸貝那普利治療；與本組治療前同一指標比較，aP<0.05，bP<0.01

2.3治療前后HOMA-IR和血漿FGF-21、脂聯(lián)素水平比較 治療前，兩組HOMA-IR和血漿FGF-21、脂聯(lián)素水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療8周后，兩組HOMA-IR和血漿FGF-21水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=22.603、P<0.001,t=10.609、P<0.001;對照組：t=10.292、P<0.001,t=4.034、P<0.001)，血漿脂聯(lián)素水平較治療前升高(t=20.656、P<0.001,t=12.264、P<0.001)，差異有統(tǒng)計學意義。治療8周后，觀察組HOMA-IR和血漿FGF-21水平低于對照組，血漿脂聯(lián)素水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)和血漿成纖維細胞生長因子21、脂聯(lián)素水平比較

注：觀察組在對癥基礎治療上給予解毒通絡保腎湯聯(lián)合鹽酸貝那普利治療，對照組在對癥基礎治療上給予鹽酸貝那普利治療；與本組治療前同一指標比較，bP<0.01

2.4治療前后血清血管新生指標和炎性指標水平比較 治療前，兩組血清血管新生指標和炎性指標水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療8周后，兩組血清VEGF、Ang-1、ET-1及MCP-1水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=59.905、P<0.001,t=42.169、P<0.001,t=42.959、P<0.001,t=30.642、P<0.001；對照組：t=20.534、P<0.001,t=19.886、P<0.001,t=27.971、P<0.001,t=19.213、P<0.001)。治療8周后，觀察組血清血管新生指標和炎性指標水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計意義(P<0.01)。見表5。

表5 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后血清血管新生指標和炎性指標水平比較

注：觀察組在對癥基礎治療上給予解毒通絡保腎湯聯(lián)合鹽酸貝那普利治療，對照組在對癥基礎治療上給予鹽酸貝那普利治療；與本組治療前同一指標比較，bP<0.01

2.5治療期間不良反應發(fā)生情況 治療期間，兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應。

3 討論

祖國醫(yī)學中，DN多以“消渴病腎病”相稱，認為本病病因在于消渴日久，纏綿不愈，陰損氣耗，陰虛內熱，燥熱傷津，凝液為痰，氣血不暢，血瘀阻滯，痰瘀互結，濕濁毒邪內停，腎絡受損；濁邪壅塞三焦，毒損腎絡，腎用失司，腎不主水，則蒸騰氣化不足，水液代謝功能失常，精微下泄，見尿濁、水腫、腰痛、關格等癥[9]。解毒通絡保腎湯以黃芪和生地黃為君藥，黃芪能益腎解毒，補氣養(yǎng)陰，活血化瘀通絡；生地黃多用于傷津內熱消渴證，能起調補五臟、養(yǎng)陰生精、清熱解毒之效。以黃精、枸杞子為臣藥，能助君藥之力，達滋補肝腎、補血補陰之功。以丹參、大黃、土茯苓及榛花為佐藥，合用共奏活血通絡、解毒祛瘀、除濕祛濁、推陳致新之功。輔以益母草能活血通絡，紅參可調合陰陽，加以地骨皮、知母可滋陰潤燥。縱觀全方，扶正祛邪、攻補兼施，共奏益腎解毒、養(yǎng)陰生精、除濕祛濁、活血通絡、解毒祛瘀之功。諸藥合用，扶正祛邪、攻補兼施，可達到去瘀濁、旺元氣、解邪毒、通腎絡之效。本研究觀察組在對癥基礎治療上給予解毒通絡保腎湯聯(lián)合鹽酸貝那普利治療，對照組在對癥基礎治療上給予鹽酸貝那普利治療，結果顯示，治療8周后，觀察組中醫(yī)癥狀積分低于對照組，臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示解毒通絡保腎湯聯(lián)合治療DN患者能提高臨床效果，改善臨床癥狀，與劉寶華等[10]研究報道結果相仿。

現(xiàn)代藥理學研究證實，解毒通絡保腎湯中黃芪能降低血糖水平，改善蛋白尿，糾正血漿滲透性，并能延緩腎小球基底膜增厚；大黃能糾正腎臟高過濾、高灌注狀態(tài)，改善糖脂及蛋白代謝紊亂，抑制腎臟組織糖基化產(chǎn)物形成，從而延緩DN進展；土茯苓富含豐富皂苷及鞣制等物質，能改善腎臟微炎癥狀態(tài)；丹參能改變血液流變學，降低血壓，提高自由基清除率，改善腎臟微循環(huán)，增加腎臟血流量，從而保護腎功能；枸杞所含胍的衍生物能降低血氧，提高糖耐量；生地黃能抑制α細胞胞質的分泌顆粒，起到降低胰升糖素的作用[11-16]。本研究結果顯示，治療8周后，兩組尿mAlb、Cr及BUN水平均較治療前降低，觀察組尿mAlb水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。說明經(jīng)8周中西醫(yī)結合治療后，觀察組腎功能指標有明顯改善，其中尿mAlb水平改善效果較對照組更佳，提示解毒通絡保腎湯聯(lián)合治療DN能改善腎功能。

相關文獻表明，F(xiàn)GF-21與DN患者腎功能存在獨立相關性，微血管病變導致腎功能嚴重受損，機體發(fā)生代償，可造成FGF-21水平升高，F(xiàn)GF-21與蛋白尿含量呈正相關，可作為早期DN病情判斷的有效檢測指標[17]。脂聯(lián)素由脂肪細胞分泌生成，具有多種生物學效應，不僅可降低胰島素抵抗，增強胰島素敏感性，還能發(fā)揮抗炎、減輕血管內皮損傷和延緩動脈粥樣硬化的作用[18]。本研究結果顯示，治療8周后，兩組HOMA-IR和血漿FGF-21水平較治療前降低，血漿脂聯(lián)素水平較治療前升高；觀察組HOMA-IR和血漿FGF-21水平低于對照組，血漿脂聯(lián)素水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。提示解毒通絡保腎湯聯(lián)合治療DN可能對血漿FGF-21水平起到下調作用以抑制腎臟纖維化，并通過上調血漿脂聯(lián)素水平達到降低HOMA-IR而提高胰島素敏感性的治療目的。趙金祥等[19]通過大鼠實驗表明，采用解毒通絡保腎膠囊能明顯上調大鼠腎組織脂聯(lián)素水平，下調腎組織MCP-1表達，從而對腎臟起到明確保護作用，支持本文結果。

另外，夏衛(wèi)等[20]研究報道，DN的典型特征為微血管病變，表現(xiàn)為病灶局部血管通透性改變和新生血管生成量增加，而VEGF和Ang-1屬于典型促血管再生生長因子，血管內皮細胞為靶細胞，不斷促進新生血管形成。而慢性血管內皮炎癥引起微血管病變是DN發(fā)病及進展的主要環(huán)節(jié)之一。ET-1及MCP-1等炎性介質水平可促進腎臟炎癥反應，加重腎組織損傷，造成蛋白尿水平升高[21]。本研究結果顯示，治療8周后，兩組血清VEGF、Ang-1、ET-1及MCP-1水平均較治療前降低；觀察組血清血管新生指標和炎性指標水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計意義。提示解毒通絡保腎湯聯(lián)合治療DN患者能改善血管內皮功能和炎性因子水平，起到緩解病情和保護腎臟功能作用。

綜上所述，解毒通絡保腎湯聯(lián)合治療DN患者效果確切，能改善患者臨床相關癥狀和腎功能，可能通過抑制血漿FGF-21水平以改善腎纖維化，并可能通過上調血漿脂聯(lián)素水平來提高胰島素敏感性，同時還能有效減輕微血管病變，降低炎性因子水平，從而達到保護腎臟的目的。