脂聯素與非酒精性脂肪肝及病毒性肝炎肝纖維化的關系

翟薇 劉蓓

摘要：脂聯素（APN）是由脂肪細胞分泌的一種重要的脂肪因子，在調節脂肪功能和代謝相關疾病中發揮重要作用。近年來研究表明脂聯素與多種類型的肝病關系密切，慢性肝病非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者循環脂聯素水平顯著降低，并且低APN與疾病進展相關，低脂聯素可能成為預測NAFLD發生及肝纖維化的指標。而慢性病毒性肝炎患者APN水平升高，且隨肝纖維化程度加重而升高，高脂聯素可能作為一種輔助診斷病毒性肝炎相關肝硬化的潛在生物標志。本文就脂聯素在NAFLD和病毒性肝炎肝纖維化中的作用作一綜述，來評估其作為一種無創的標記物來診斷肝纖維化或肝硬化的可能性。

關鍵詞：脂聯素;肝臟;纖維化

中圖分類號：R575.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.009

文章編號：1006-1959（2020）08-0022-04

Abstract：Adiponectin（APN）is an important fat factor secreted by adipocytes and plays an important role in regulating fat function and metabolism related diseases.In recent years，studies have shown that adiponectin is closely related to various types of liver diseases.The levels of circulating adiponectin in patients with chronic liver disease non-alcoholic fatty liver（NAFLD）are significantly reduced，and low APN is associated with disease progression.Low adiponectin may become a predictor The index of NAFLD occurrence and liver fibrosis.However，the level of APN in patients with chronic viral hepatitis increases and increases with the degree of hepatic fibrosis.High adiponectin may be used as a potential biomarker for the diagnosis of viral hepatitis-related cirrhosis.This article reviews the role of adiponectin in NAFLD and viral hepatitis liver fibrosis to evaluate its potential as a noninvasive marker to diagnose liver fibrosis or cirrhosis.

Key words：Adiponectin;Liver;Fibrosis

肝纖維化（liver fibrosis）是各種致病因素引起肝損傷所共有的病理事件，如果肝纖維化長期持續會導致肝硬化及終末期肝病。早期肝硬化是可以被逆轉的，因此，準確的診斷及評估肝纖維化的程度是治療慢性肝病抗纖維化的關鍵。長期以來，肝活檢是肝纖維化診斷及分期的金標準，但活檢是一種有創操作，并且存在著產生并發癥以及取樣誤差的缺點。因此，發掘能夠診斷肝纖維化的無創生物標記物意義重大。脂聯素（Adiponectin，APN）是脂肪組織分泌至外周血的一種含量較高的脂肪因子，能夠對機體發揮很多有益的作用，近些年來學者們發現APN與多種肝病的發生發展密切相關[1-3]，可能作為一個診斷肝纖維化的新的生物標記，本文就脂聯素在NAFLD和病毒性肝炎肝纖維化中的作用作一綜述。

1 APN

脂肪組織不僅僅是一種能量儲存器官，更是重要的內分泌器官，分泌多種脂肪因子，其中APN是含量最豐富的脂肪組織特異性的脂肪因子。APN最早由Scherer等于1995年在小鼠3T-L1脂肪細胞中發現[4]。人APN位于染色體3q27，全長16 Kb，編碼244個氨基酸。包括4個不同結構序列：氨基末端信號肽序列、特異性可變區序列、22個Gly-x-Y膠原樣重復序列，以及羧基末端球狀結構序列。APN主要由白色脂肪組織合成分泌，棕色脂肪組織少量表達，其它組織如骨、胎盤、心肌、垂體和骨骼肌中也有表達。脂肪細胞分泌的APN是單體形式，又稱為“全長”APN（fAPN）。單體APN可以組裝成不同大小的聚合體，如低分子量的三聚體、中分子量的六聚體和高分子量的十二至十八聚體。不同聚合體形式的APN發揮的生物學作用又有所不同。在組織器官局部微環境中，fAPN可被激活的單核細胞、中性粒細胞和巨噬細胞產生的彈性蛋白酶裂解為“球狀”APN（gAPN）。Yamauchi T等[5]于2003年2月首次從人的骨骼肌細胞中克隆出兩類APN受體AdipoR1、AdipoR2。2004年Hug C等[6]發現APN的另一種受體T-鈣粘蛋白。AdipoR1表達較為廣泛，在骨骼肌中表達最豐富，AdipoR2主要在肝臟中表達。T-鈣粘蛋白在內皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞中表達。

不同于其他大多數脂肪因子的是，APN的含量和肥胖的程度呈負相關。肥胖人群，尤其是內臟型肥胖者，APN水平顯著降低，在成功減重后，APN水平升高[7]。APN和受體結合調節機體的許多重要器官的功能，APN表達失衡會引起肥胖相關的許多疾病，如代謝綜合征、Ⅱ型糖尿病、心血管疾病等[8，9]。肝臟是機體糖代謝和脂代謝的重要場所，也是APN作用的主要靶器官。生理條件下，APN能夠促進肝臟內脂肪酸氧化、降低脂類合成、抑制糖異生作用，增加胰島素敏感性、抑制炎癥反應[10-12]。當病毒、藥物、酒精、炎癥等因素持續作用于肝臟時，損傷激活的肝固有細胞和浸潤的炎癥細胞分泌多種炎癥因子作用于肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC），HSC被激活轉化為肌成纖維細胞，其增殖、收縮和趨化功能增強，合成過量ECM，導致肝纖維化的發生。APN通過作用于HSC、枯否氏細胞（肝巨噬細胞）和肝竇內皮細胞，發揮抗炎和抗纖維化作用。其發揮抗炎作用主要是通過抑制促炎因子（如TNF-α和IL-6）的表達，以及誘導抗炎細胞因子（如IL-10）的產生;其發揮抗纖維化作用主要通過抑制HSC的激活和增殖，誘導其凋亡;APN還下調TGF-β、結締組織生長因子和膠原的表達[13-15]。多項研究分別用不同的藥物、飲食誘導小鼠肝纖維化模型，結果均證實APN基因敲除鼠較野生型小鼠肝纖維化程度顯著增強，而過表達APN后，能夠顯著減輕小鼠肝纖維化程度[16-18]。

2 APN和肝纖維化

2.1 APN和非酒精性脂肪肝? 近年來，非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已逐漸成為全球范圍內最常見的慢性肝病，成年人發病率高達30%左右[19，20]。NAFLD的病因目前公認與肥胖和Ⅱ型糖尿病相關，是代謝綜合征的肝臟表現。肝臟病理表現為脂質過度沉積引起持續的低水平炎癥及脂肪組織變性與重塑，根據肝臟病變和纖維化程度由輕到重可分為單純非酒精性脂肪肝（nonalcoholic simple steatosis，SS）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），以及NASH相關性肝硬化。

多項研究報道，NAFLD患者較健康對照組相比，循環APN水平顯著降低[21，22]，患者通過改變生活方式、藥物、減肥手術等方式成功減重后，血清和肝臟表達APN表達均明顯升高[23，24]。這些研究均提示低APN可能與NAFLD的發生有關。為了明確這一點，2011年Polyzos SA等[25]開展了一項薈萃分析，納入了27項研究，共包含2243名受試者（698名對照組，1545名NAFLD患者）結果表明，NAFLD患者不論是表現較輕的SS亞型還是較重的NASH亞型，與對照組相比循環APN水平均顯著降低，且兩種亞型組間比較，NASH患者APN水平更低;但在有肝活檢證實的研究中，雖然NASH患者APN低于對照組，但是病變較輕的SS患者和對照組間APN水平無統計學差異，該研究的缺陷是納入的對照組不是健康人群，而是入院作減重手術或者做良性腫瘤切除的患者。因此，需要前瞻性的臨床研究來進行進一步論證。在一項為期3年的前瞻性研究中（包含52例肝活檢證實的NAFLD患者），患者APN水平從基線到3年后的變化程度與疾病進展無關[26]。與此不同的是，另外兩項為期7年的前瞻性研究中均證明低APN與NAFLD的發生、進展有關。Zelber-Sagi S等[27]研究（納入了213例參與者，依照代謝參數和超聲檢查診斷NAFLD）表明，基線時未發生而7年后發生NAFLD的患者，較隨訪終點仍未發生NAFLD的人群相比，基線APN水平更低，提示低APN是NAFLD發生的危險因素。Musso G等[28]的研究表明，雖然基線APN水平相似，但7年隨訪終點時NAFLD患者較未發生NAFLD的人群APN水平更低。出現差異的原因可能為入組病例的BMI值、診斷NAFLD的方式、患者的臨床用藥的影響（PPARγ激動劑或維生素E治療能夠上調脂聯素水平）以及隨訪時間的差別。因此，為了明確低APN對于NAFLD疾病發生的預測及診斷意義，仍需進一步大規模、長期的前瞻性研究。

為了研究APN與NAFLD患者肝纖維化的關系，Salman A等[29]研究了54例肥胖的NAFLD患者（其中SS患者8例，NASH患者46例），Nazal L等[30]研究了70例接受減肥手術的肥胖患者（其中有30例NAFLD患者：8例為SS，22例為NASH）和69例健康對照;Savvidou S等[31]研究了49例NAFLD患者，結果均表明NAFLD患者血漿APN水平顯著低于健康對照，且APN水平與肝纖維化程度呈負相關。這些研究證明了APN在NAFLD疾病進展中起保護作用，循環低APN是NAFLD發生發展的一個危險因素，可能能作為NAFLD患者肝纖維化程度的一個預測指標。上調APN的表達水平或激活APN受體信號通路可能成為治療NAFLD的一種思路。但是需要注意到，這些研究未將NAFLD更嚴重的亞型-NASH相關肝硬化患者列入其中，有研究報道[32]，在NAFLD更嚴重的亞型-NASH相關肝硬化患者中，APN水平與患者纖維化分期無明顯相關性，在肝硬化發展到晚期時APN水平反而升高[33]。分析這種現象產生的原因可能為：肝硬化晚期肝功能損傷較重可能影響APN的排泄，造成血清APN升高，另一方面，纖維化晚期肝臟炎癥反應加重，為了抑制過重的炎癥反應引起APN代償性的增高。因此，在發生肝硬化的NAFLD患者中APN水平對肝纖維化程度的診斷意義有限。

2.2 APN和病毒性肝炎? 與NAFLD明顯不同的是，肝炎病毒慢性感染患者中，APN水平高于健康對照組。Chiang CH等[34]在臺灣開展的一項基于大學生群體的橫斷面研究（納入147名慢性HBV感染者和359名健康對照）以及Hsu CS等[35]的研究（322例HBV慢性感染者和870例健康對照）均表明HBV感染者血清APN顯著高于健康對照。同樣，在HCV慢性感染患者中APN水平也顯著高于健康對照[36，37]。在NAFLD患者中APN水平降低，而在病毒性肝炎中反而上升，這種差異可能是由于這兩類肝病病因學上的差異，也可能和肝損傷程度有關，肝炎病毒常引起較重的肝功損傷，進而影響APN的排泄，造成血清APN升高。關于升高的APN水平是否和病毒性肝炎患者肝纖維化程度相關，較多研究表明APN水平隨肝纖維化程度加重而升高。Hui CK等[38]最早研究了100例不同臨床分期的慢性乙型肝炎患者（CHB）的血清APN水平，結果表明，血清APN在晚期肝硬化患者中顯著升高（r=0.45，P<0.001），接受抗病毒治療（PEG-IFN及或拉米夫定）后顯著下降，同時纖維化分期顯著改善，提示APN可能能夠反應病毒性肝炎肝纖維化程度，有較多研究支持這一觀點，循環高APN水平與慢性病毒性肝炎患者纖維化分級呈正相關[39-42]。

但是也有一些研究顯示APN水平和肝纖維化分期無顯著相關，包括Wong VW等[43]對266例CHB的研究，Carvalho RF等[44]對33例CHC的研究，推測產生這種分歧的原因可能是由于不同的研究納入的患者肥胖程度、胰島素抵抗、以及病毒的基因型差異。但是盡管高APN與肝纖維化程度分級的相關性仍有爭議，但較為公認的是血清APN在中至重度肝纖維化的患者中較輕度纖維化和健康人群顯著升高，因此血清高APN可能能作為一種輔助診斷病毒性肝炎相關肝硬化的標志物。

3總結

本文分析了兩種最常見的肝臟疾病NAFLD和病毒性肝炎中APN與肝纖維化關系的臨床研究，結果表明這兩類肝病中，APN水平呈現不同的格局。在NAFLD患者中，循環APN水平顯著降低，并且低APN與疾病進展相關，與肝纖維化程度呈負相關。肥胖、代謝綜合征患者中，低APN可能成為預測NAFLD發生及肝纖維化進展的指標。而在慢性病毒性肝炎患者中，APN水平高于健康對照組，且隨肝纖維化程度加重而升高。血清高APN可能能作為一種輔助診斷病毒性肝炎相關肝硬化的潛在生物標志?？偠灾?，APN與肝纖維化的發生受到機體代謝、免疫等多種因素影響，機制十分復雜，尚需進一步深入研究。

參考文獻：

[1]Udomsinprasert W，Honsawek S，Poovorawan Y.Adiponectin as a novel biomarker for liver fibrosis[J].World J Hepatol，2018，10（10）：708-718.

[2]Gamberi T，Magherini F，Modesti A，et al.Adiponectin Signaling Pathways in Liver Diseases[J].Biomedicines，2018，6（2）：52.

[3]Park PH，Sanz-Garcia C，Nagy LE.Adiponectin as an anti-fibrotic and anti-inflammatory adipokine in the liver[J].Curr Pathobiol Rep，2015，3（4）：243-252.

[4]Wang ZV，Scherer PE.Adiponectin，the past two decades[J].J Mol Cell Biol，2016，8（2）：93-100.

[5]Yamauchi T，Kamon J，Ito Y，et al.Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects[J].Nature，2003，423（6941）：762-769.

[6]Hug C，Wang J，Ahmad NS，et al.T-cadherin is a receptor for hexameric and high-molecular-weight forms of Acrp30/adiponectin[J].Proc Natl Acad Sci USA，2004，101（28）：10308-10313.

[7]Kishida K，Funahashi T，Shimomura I.Adiponectin as a routine clinical biomarker[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2014，28（1）：119-130.

[8]Fang H，Judd RL.Adiponectin Regulation and Function[J].Compr Physiol，2018，8（3）：1031-1063.

[9]王光亞，蘇娜，許金秀，等.2型糖尿病合并代謝綜合征患者血漿APN和PAI-1檢測的臨床意義[J].河北醫藥，2010（7）：75-76.

[10]Ohashi K，Parker JL，Ouchi N，et al.Adiponectin promotes macrophage polarization toward an anti-inflammatory phenotype[J].J Biol Chem，2010，285（9）：6153-6160.

[11]Gordon S，Martinez FO.Alternative activation of macrophages：mechanism and functions[J].Immunity，2010，32（5）：593-604.

[12]Takemura Y，Ouchi N，Shibata R，et al.Adiponectin modulates inflammatory reactions via calreticulin receptor-dependent clearance of early apoptotic bodies[J].J Clin Invest，2007，117（2）：375-386.

[13]Ding X，Saxena NK，Lin S，et al.The roles of leptin and adiponectin：a novel paradigm in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology[J].Am J Pathol，2005，166（6）：1655-1669.

[14]Adachi M，Brenner DA.High molecular weight adiponectin inhibits proliferation of hepatic stellate cells via activation of adenosine monophosphate-activated protein kinase[J].Hepatology，2008，47（2）：677-685.

[15]Xu A，Wang Y，Keshaw H，et al.The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice[J].J Clin Invest，2003，112（1）：91-100.

[16]Kamada Y，Tamura S，Kiso S，et al.Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin[J].Gastroenterology，2003，125（6）：1796-1807.

[17]Kamada Y，Matsumoto H，Tamura S，et al.Hypoadiponectinemia accelerates hepatic tumor formation in a nonalcoholic steatohepatitis mouse model[J].J Hepatol，2007，47（4）：556-564.

[18]Shafiei MS，Shetty S，Scherer PE，et al.Adiponectin regulation of stellate cell activation via PPARgamma-dependent and-in