血漿前清蛋白對川崎病患兒冠狀動脈病變的預測意義

劉 倩 范曉晨

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種可累及全身中小血管的炎癥反應性疾病，好發于6個月～5歲的兒童。自1967年川崎富作醫師對其進行初步描述以來，盡管進行了廣泛的研究，其病因至今仍未完全闡明。KD最嚴重的并發癥是冠狀動脈病變(coronary artery lesion，CAL)，可引起冠狀動脈擴張甚至巨大冠狀動脈瘤形成[1-2]。血漿前清蛋白(prealbumin，PA)是一種急性負時相蛋白，對于評估機體的炎癥反應有重要意義[3-4]。但目前關于KD患兒血漿PA水平與CAL之間關系的研究較少。本研究回顧性分析了128例KD患兒的臨床資料，初步探討血漿PA水平對KD患兒合并CAL的預測價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2018年12月安徽醫科大學第一附屬醫院兒科住院的128例KD患兒(KD組)作為研究對象，其中男性82例，女性46例；發病年齡2個月～12歲，其中≤6個月14例，>6個月、≤5歲97例，>5歲17例。

128例KD患兒中，典型KD 98例(典型KD組)，其中男性64例，女性34例；不典型KD 30例(不典型KD組)，男性17例，女性13例。首次使用靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)前熱程5～14 d，平均(6.30±1.79)d。

128例KD患兒中，KD合并CAL 23例(CAL組)，其中男性16例，女性7例；未合并CAL組105例(nCAL組)，其中男性66例，女性39例。

另選同期于我院體檢中心健康體檢年齡、性別與KD組匹配的兒童50例作為對照組。

KD組患兒均符合KD診斷標準[5]，典型KD：必須條件為不明原因的發熱，持續5天及以上；同時具有以下5項中的4項：①雙側球結膜充血，非化膿性；②口唇潮紅皸裂，口腔彌漫充血，呈草莓舌；③急性期掌跖紅斑，手足硬腫，恢復期指(趾) 端蛻皮；④軀干部多形性皮疹；⑤頸部淋巴結非化膿性腫大(直徑≥1.5 cm)；如5項臨床表現中不足4項，但超聲心動圖有CAL，亦可確診。不典型KD診斷標準：如不滿足以上5項中的 4 項，但疾病發展符合 KD 的特點，并排除其他疾病，可診斷為不典型KD。判斷KD合并CAL的標準為冠狀動脈主干內徑:≤3歲者≥2.5 mm，4～9歲者≥3 mm，10～14歲者≥3.5 mm；或冠狀動脈內徑與主動脈根部內徑的比值≥0.3。

排除資料不全、合并其他特殊病原體感染(EB病毒、肺炎支原體、腺病毒等)、有肝腎心等基礎疾病、其它風濕免疫性疾病、腫瘤、營養不良、慢性胃腸道疾病等。

1.2 檢測指標 所有研究對象均于首次使用IVIG前，抽取靜脈血，檢測相關指標。中性粒細胞絕對值(neutrophilic granulocyte count, NEUT)及血小板(platelet counts, PLT)采用SYSMEX XE-2100 (F5192) 全自動血液分析儀進行檢測；C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、清蛋白(albumin, Alb)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、PA采用 Roche modular DPP 全自動生化儀檢測；ALIFAX MICRO TEST1血沉儀測定血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)。

2 結果

2.1 治療前KD組與對照組相關指標水平比較 KD組NEUT、PLT、ALT、CRP及ESR水平均高于對照組，PA、Alb水平低于對照組，其中兩組間NEUT、PLT、CRP、ESR、PA、Alb水平比較差異有統計學意義(P<0.05)；KD組與對照組ALT水平呈非正態分布，采用Wilcoxon秩和檢驗，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前KD組與對照組相關指標水平比較

注：NEUT為中性粒細胞絕對值，PLT為血小板，PA為前血清蛋白，Alb為清蛋白，ALT為谷丙轉氨酶，CRP為C-反應蛋白，ESR為血沉

2.2 典型KD組與不典型KD組相關指標水平比較 典型KD組和不典型KD組組間NEUT、PLT、PA、Alb、CRP水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，典型KD組與不典型KD組ALT水平呈非正態分布，采用Wilcoxon秩和檢驗，兩組間ALT及ESR水平比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 CAL組與nCAL組相關指標水平比較 CAL組NEUT、PLT、ALT、CRP及ESR水平均高于nCAL組，PA、Alb水平低于nCAL組，其中兩組間NEUT、PA、Alb、CRP、ESR水平比較差異有統計學意義(P均<0.05)，兩組間PLT水平比較差異無統計學意義(P均>0.05)；CAL組與nCAL組ALT水平呈非正態分布，采用Wilcoxon秩和檢驗，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 典型KD組與不典型KD組相關指標水平比較

注： NEUT為中性粒細胞絕對值，PLT為血小板，PA為前血清蛋白，Alb為清蛋白，ALT為谷丙轉氨酶，CRP為C-反應蛋白，ESR為血沉

表3 CAL組與nCAL組相關指標水平比較

注： NEUT為中性粒細胞絕對值，PLT為血小板，PA為前血清蛋白，Alb為清蛋白，ALT為谷丙轉氨酶，CRP為C-反應蛋白，ESR為血沉

2.4 KD患兒血漿PA水平與NEUT、PLT、Alb、ALT、CRP、ESR等水平的相關分析 KD患兒PA與NEUT、PLT、Alb、CRP及ESR兩兩之間為雙變量正態分布，采用Pearson相關分析，血漿PA水平與PLT、ALT、Alb無相關性(r=0.105，P=0.239；r=0.084，P=0.395)，與NEUT、CRP、ESR呈負相關(r=-0.152，P=0.046；r=-0.364，P<0.001；r=-0.187，P=0.035)。KD患兒PA與ALT為非雙變量正態分布，選用Spearman相關分析，血漿PA水平與ALT均無相關性(r=-0.185，P=0.063)。

2.5 PA水平預測KD患兒合并CAL的敏感度及特異度分析 以KD患兒PA水平為檢驗變量，以分組(CAL組，nCAL組)為狀態變量，默認狀態變量數值為1，以敏感度為縱坐標，(1-特異度)為橫坐標，建立ROC曲線，將最接近曲線左上方的點為最佳臨界點。ROC曲線下面積為0.645，95%CI為0.527～0.763(P=0.030)，將PA界限值選為82.5 mg/L時，約登指數為最大值，預測KD患兒合并CAL的敏感度為87.0%，特異度為69.5%。見圖1。

圖1 PA水平預測KD患兒合并CAL的ROC曲線

3 討論

盡管對KD合并CAL的病因、分類和治療的了解越來越多，使KD合并CAL的發生率已從25%降至約4%，但該病仍是發達國家兒童后天獲得性心臟病最常見的原因之一[6]。亞洲地區KD發生率顯著高于歐美國家[7]。由于目前冠狀動脈造影臨床開展尚未普及，現階段心臟超聲心動圖仍然是評估KD患兒心血管病變的主要方式。而公認的炎癥指標如NEUT、CRP、ESR等特異性均不高[8-10]，目前臨床上尚缺乏預測KD患兒合并CAL的實驗室指標。

PA又被稱為轉甲狀腺素蛋白，是一種非特異性的宿主防御效應物，主要由必需氨基酸組成，多在肝細胞合成，其體內濃度高度依賴于足夠的營養攝入量，通常被認為是營養狀況的指標。近幾年，PA與特異性及非特異性炎癥的關系受到重視。Tempel等[11]對83例脊柱手術患者進行分析，認為PA是脊柱手術后營養及感染風險評估的較低廉且直觀的生物標志物。由于其具有胸腺素樣活性，在感染機體中被消耗以促進淋巴細胞成熟，從而起到免疫應答作用，因此炎癥反應越重的患兒，血漿PA水平越低[12]。作為急性時相蛋白之一的Alb對KD病情的監測有重要臨床意義，Alb的降低是KD患兒合并CAL的高危因素之一[13]，缺點是Alb的半衰期為21 d，對感染導致的消耗相對不明顯，而PA的半衰期僅1.9 d，明顯比Alb短，因此PA有望取代Alb成為預測KD合并CAL更為準確而敏感的指標之一。

本研究發現在KD急性期，血漿PA水平與對照組相比明顯降低，考慮與KD急性期機體炎癥反應有關。但在典型KD組與不典型KD組的PA水平比較并無明顯差異，盡管典型KD與不典型KD有同一病理生理過程[14]，且不典型KD患兒大多診斷時間較遲，體內炎癥反應持續時間較長，理論上PA水平應相對較低，本研究結果可能與不典型KD樣本量相對較小有關。在CAL組與nCAL組的數據分析中發現，CAL組的PA、Alb水平明顯降低，NEUT、CRP、ESR水平顯著升高，而PLT、ALT水平比較無明顯差異，KD患兒PLT增多是由于大量免疫復合物及炎癥因子沉積于血管壁引起血管內皮細胞損傷導致，大多出現在KD病程7天后[15]。在PA水平與有關指標的相關性分析中發現，PA與NEUT、CRP、ESR水平存在負相關關系，機體炎癥反應越重時，PA被消耗的越多，而NEUT、CRP產生的越多，ESR亦增快。通過ROC曲線分析發現，曲線下面積為0.645，選取截斷值為82.5 mg/L時，敏感度為87.0%，特異度為69.5%，說明血漿PA水平對于KD合并CAL有一定的預測作用。

由于本研究僅采集了5年來住院的128例KD病例，其中合并CAL僅有23例，樣本量較少可能導致結果的偏差，這些都有待今后擴大樣本量，進行多中心、大樣本的研究，以進一步明確PA對KD患兒合并CAL的預測價值。