頭孢呋辛預防肝硬化食管胃靜脈曲張內鏡治療術后感染的有效性及臨床意義

邱新野，張世斌，李 鵬，郭曉紅，林 陽（.首都醫科大學附屬北京安貞醫院，北京 0009；.首都醫科大學附屬北京佑安醫院，北京 00069）

消化道內鏡硬化劑治療（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）是臨床治療及預防食管胃靜脈曲張破裂出血的重要方法之一，尤其適用于靜脈曲張較粗、近期出血風險較高的患者[1]。目前，國內外關于肝硬化食管胃靜脈曲張EIS術后并發感染的研究較少，通常認為內鏡操作過程中存在引發局部損傷感染的風險[2]。選用何種抗菌藥物預防內鏡治療術后感染，《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》（以下簡稱為“指南”）[3]與《抗菌藥物臨床應用指導原則》（以下簡稱為“指導原則”）[4]中推薦意見不一致。“指南”建議EIS術后應給予抗菌藥物預防感染，一般術后使用抗菌藥物治療5～7 d，可選擇第三代頭孢菌素。“指導原則”附錄3特殊診療操作抗菌藥物預防應用建議，EIS治療術前30 min預防性使用抗菌藥物，總療程不超過24 h，藥物選擇為第一或二代頭孢菌素，建議首選頭孢唑林或頭孢呋辛。因此，本研究擬通過隨機對照的研究方法探討頭孢呋辛預防EIS術后感染的臨床價值，旨為臨床抗菌藥物合理使用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2019年3月至2019年8月于某院行EIS且符合納入排除標準的患者為研究對象，共計40例。根據患者入院時間順序，利用SPSS18.0隨機分為實驗組和對照組。該研究已通過首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會的審批，批件號：京佑科倫字[2019]003號，術前患者均簽署知情同意書。

納入標準：①肝硬化患者，肝功能Child-Pugh分級為A或B級；②經胃鏡檢查證實存在中重度食管胃靜脈曲張，且適合接受EIS治療患者，不論既往是否發生上消化道出血；③一級預防或二級預防患者均可。

排除標準：①大量腹水患者；②急診內鏡治療患者；③存在感染征象，正在或接受EIS治療前一周使用抗菌藥物治療者；④存在內鏡治療禁忌癥者；⑤頭孢菌素過敏患者；⑥拒絕簽署知情同意書者。

1.2 研究方法

1.2.1 實驗方法 實驗組遵循“指導原則”建議，選用二代頭孢注射用頭孢呋辛鈉（0.75 g，意大利Esseti Farmaceutici s.r.l.），EIS術前30 min靜脈滴注1.5 g頭孢呋辛，以后每8 h靜脈滴注0.75 g頭孢呋辛，用藥時間不超過24 h；對照組在遵循“指南”推薦意見前提下并結合我院實際情況，選擇三代頭孢加β-內酰胺酶抑制劑注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉[1.5 g（頭孢噻肟1 g和舒巴坦0.5 g），湘北威爾曼制藥股份有限公司]，EIS術后即刻靜脈滴注頭孢噻肟舒巴坦3 g，q 12 h，療程3 d，其他治療同實驗組。

1.2.2 內鏡治療 硬化劑為聚桂醇注射液（10 mL，陜西天宇制藥有限公司）或魚肝油酸鈉注射液（2 mL :0.1 g，上海信誼金朱藥業有限公司），EIS由不同操作者嚴格遵循標準化操作流程完成。

1.2.3 測定指標 統計患者術前、術后24 h及72 h體溫、全血白細胞計數（WBC）、全血中性粒細胞計數（NEUT）、全血中性粒細胞百分比（NEUT%）、血漿C反應蛋白（CRP）、血漿降鈣素原（PCT）、血漿內毒素及血液細菌培養的結果。

1.2.4 統計學方法 采用SPSS18.0統計軟件進行統計分析，計量資料用（±s）表示，對各觀察點患者體溫、WBC、NEUT、NEUT%、血漿內毒素、CRP及PCT結果進行正態性檢驗，均不符合正態分布，故兩組間同期差異性比較采用Wilcoxon秩和檢驗，兩組整體差異及變化趨勢比較采用重復測量資料方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般結果

實驗組20例，包括：男性13例，女性7例，年齡42～74歲，平均（56.5±9.5）歲。肝功能Child-Pugh分級：A級17例，B級3例。對照組20例，包括：男性13例，女性7例，年齡30～75歲，平均（58.7±11.2）歲。肝功能Child-Pugh分級：A級15例，B級5例。兩組患者年齡、性別、肝功能Child-Pugh分級、術前體溫及相關實驗室檢查（WBC、NEUT、NEUT%、內毒素、PCT、CRP）均無差異（P＞0.05）。

2.2 實驗室指標

EIS術后72 h內發熱患者共6例（體溫≥37.3 ℃），兩組各3例。體溫超過38.0 ℃患者兩組各1例（見表1），實驗組最高體溫38.3 ℃，對照組最高體溫38.7 ℃。術后24 h，兩組患者WBC、NEUT較治療前均明顯升高，且升高例數相近；NEUT%異常者，實驗組4例，對照組5例；實驗組CRP異常患者4例、PCT異常患者2例，內毒素異常患者1例，對照組CRP異常7例、PCT異常4例，內毒素異常6例。術后72 h，兩組各1例NEUT%出現明顯異常；實驗組CRP異常患者5例、PCT異常患者2例，內毒素異常患者1例，對照組CRP異常7例、PCT異常4例，內毒素異常2例。同EIS術前比較，實驗組與對照組患者術后體溫變化不明顯，實驗室檢查結果（包括：WBC、NEUT、NEUT%、PCT、CRP、內毒素）術后24 h均出現輕度異常，但術后72 h相關指標均較前明顯降低或基本恢復正常。采用Wilcoxon秩和檢驗比較同期各觀察點（術前、術后24 h及術后72 h）兩組患者的體溫、WBC、NEUT、NEUT%、PCT，差異均無統計學意義（P＞0.05），僅術后第24 h CRP和內毒素水平在對照組中出現明顯升高，與實驗組存在明顯差異性（PCRP=0.015,P內毒素=0.033），但差異性較小（見表2）。采用重復測量方差分析比較兩組患者相關觀察指標（包括：體溫、WBC、NEUT、NEUT%、PCT、CRP、內毒素）術前術后均無明顯差異（P＞0.05），且變化趨勢相同（見表2）。血培養結果顯示，兩組患者術前、術后血培養結果均為陰性。

表1 食管胃靜脈曲張EIS術后患者發熱情況Tab 1 Fever of esophagogastric varices patients after EIS

表2 食管胃靜脈曲張EIS術后實驗室指標變化情況Tab 2 Changes of laboratory indexes of esophagogastric varices after EIS

3 討論

抗菌藥物預防應用在外科手術領域是十分必要且重要的，預防應用抗菌藥物有助于減少手術部位的感染[5]。但EIS作為內鏡下特殊診療操作，如何合理應用抗菌藥物預防感染，在不同診療指南中推薦意見存在一定差異。Bonilha等[6]研究發現EIS引起相關菌血癥的發生率十分少見，認為EIS是一種引起感染風險較低的侵入性操作。也有學者認為肝硬化患者門靜脈壓力較高，并且肝臟功能異常、腸道細菌移位并大量增生，機體不能有效清除毒素以及相關產物，腸道黏膜通透程度增加，屏障功能異常，相關免疫功能低下，較易發生菌血癥[7-9]。由于肝硬化患者易并發菌血癥，實施內鏡下侵入性操作和其他醫療相關性操作一樣，細菌感染的風險會有很大程度的提高[10]。因此，預防性使用抗菌藥物是十分必要的。目前國內關于抗菌藥物預防EIS術后感染的研究較少。本研究實驗組使用頭孢呋辛預防感染，對照組在遵循“指南”推薦意見前提下結合我院實際情況，選擇頭孢噻肟舒巴坦。頭孢噻肟舒巴坦為第三代頭孢菌素加β-內酰胺酶抑制劑，與“指南”推薦的單獨使用第三代頭孢菌素有一定差異。我院肝硬化失代償期患者中G-桿菌引起感染占總感染率的60%～70%，且以大腸埃希氏菌及肺炎克雷伯桿菌為主，這與國內外多項研究結果是相似的[11-14]。根據我院2015年至2018年細菌耐藥監測結果，G-桿菌中的大腸埃希氏菌及肺炎克雷伯桿菌對三代頭孢菌素的耐藥率較高，對頭孢噻肟及頭孢他啶耐藥率分別高達60%和40%。因此，為了保障患者預防用藥的有效性及安全性，故升級為頭孢噻肟舒巴坦。該藥為我院治療肝硬化患者相關感染較常使用的抗菌藥物，安全性及臨床療效較好。

3.1 相關檢查結果分析

本研究結果顯示，兩組患者術后發熱例數相同，術前、術后24 h及72 h體溫比較，差異均無統計學意義。WBC、NEUT、NEUT%雖較治療前明顯升高，但多數患者無明顯變化，兩組比較差異無統計學意義，且變化趨勢相同。本研究除觀測體溫及血常規外，更全面評估了患者內鏡治療后其他感染相關實驗室指標的變化，包括CRP、內毒素、PCT及血培養。結果顯示，僅術后24 h CRP及內毒素水平對照組略高于實驗組，但差異性較小，其他結果均無明顯差異，且變化趨勢相同。對比發現，CRP與內毒素檢驗結果異常人群相似，但體溫升高人群中CRP與內毒素水平并未見明顯異常。對于CRP與內毒素升高患者應特別關注，可能為發生感染的高風險人群。通過以上數據分析，兩組患者預防EIS后感染是無明顯差異的，選擇頭孢呋辛預防EIS術后感染是安全、可靠的。

3.2 危險因素分析

對發熱患者病例進行回顧性分析發現，6例患者均為內鏡治療注射部位大于3個點，且治療過程中消化道癥狀較嚴重者。內鏡治療注射部位大于3個點的患者中，25%出現發熱，而3個點以下的患者中發熱率僅為8.33%，且體溫超過38 ℃的2例患者，注射部位均大于3個點。對實驗室結果進行分層分析發現，注射部位大于3個點的患者中，56.25%的患者術后24 h CRP水平明顯升高，而注射部位3個點以下的患者，僅有4.17%患者術后24 h CRP出現異常升高。同樣，注射部位大于3個點的患者37.5%術后24 h內毒素水平明顯異常，明顯高于注射部位3個點以下患者8.33%的發生率。初步總結認為注射部位的數量可能是引起術后發熱和CRP、內毒素水平升高的危險因素之一。

綜上所述，頭孢呋辛為第二代頭孢菌素，對G+菌與G-菌及部分厭氧菌均有一定抗菌作用，價格便宜、使用方便、安全性高，預防EIS術后感染臨床療效并不劣于高級別、長療程的抗菌藥物預防使用方案。因此，我們建議可遵循“指導原則”推薦意見，使用頭孢呋辛預防EIS術后感染。但考慮到本研究入組樣本量較小，且未入組肝功能Child-Pugh C級的患者等多方因素限制，還需擴大樣本進一步研究予以明確。希望通過引導抗菌藥物向規范化、合理化使用，遏制細菌耐藥發生[15-16]，促進醫療資源的合理配置。