伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

周 洋，方振威，門 鵬，翟所迪，石秀錦，林 陽(yáng)（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 0009；.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 009）

心力衰竭（以下簡(jiǎn)稱心衰）是一種由多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能異常改變的臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段。研究[1]顯示，我國(guó)35～74歲成人心衰患病率為0.9%。中國(guó)心力衰竭患者注冊(cè)登記研究（China-HF研究）[2]對(duì)8516例心衰患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示住院心衰患者的病死率為5.3%，且呈上升趨勢(shì)，其中54.5%為男性，心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的心衰患者占84.7%。心率是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的重要預(yù)測(cè)因子，被認(rèn)為是CHF患者的重要治療結(jié)局指標(biāo)[3]。伊伐布雷定通過選擇性和特異性抑制心臟起搏I(xiàn)f電流而降低心率。用于治療竇性心律且心率≥75次·min-1、伴有心臟收縮功能障礙的NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)慢性心力衰竭。衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（health technology assessment，HTA）指對(duì)藥品衛(wèi)生技術(shù)的內(nèi)容、效果和（或）影響的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，主要目的是為政策決策提供建議[4]。當(dāng)時(shí)間要求較高或條件有限時(shí)，快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估通過簡(jiǎn)化衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估/系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法和流程，相對(duì)快速地評(píng)估藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，因時(shí)效性較高，日益被重視并用于決策制定（如醫(yī)院新藥遴選）[4-5]。本研究通過對(duì)伊伐布雷定進(jìn)行快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估，根據(jù)當(dāng)前最佳證據(jù)對(duì)其有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行初步評(píng)估，旨為臨床和決策者提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 有效性和安全性評(píng)價(jià) （1）研究對(duì)象：成年慢性心力衰竭患者。（2）干預(yù)措施：伊伐布雷定，單藥或聯(lián)合其他心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療藥物（standard medical therapy，SMT），劑量和療程不限。（3）對(duì)照措施：安慰劑或其他陽(yáng)性對(duì)照藥物，單藥或聯(lián)合SMT，劑量和療程不限。（4）結(jié)局指標(biāo)：主要有效性指標(biāo)包括全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭住院率和心率降低水平，次要有效性指標(biāo)包括射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）、運(yùn)動(dòng)耐力提高水平、左心室舒張末期容積和N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）降低水平等；安全性指標(biāo)包括心血管、腎臟、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率。（5）研究類型：已發(fā)表的綜合性HTA報(bào)告和系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review，SR）/Meta分析。

1.1.2 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià) 納入來(lái)自各個(gè)國(guó)家或地區(qū)的研究者發(fā)表的比較伊伐布雷定與陽(yáng)性對(duì)照藥物的綜合性HTA報(bào)告和經(jīng)濟(jì)性研究。排除會(huì)議摘要、非中文或英文的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫(kù)和CNKI、萬(wàn)方等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，分別以“Ivabradine”和“伊伐布雷定”作為主題詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，同時(shí)在線檢索相關(guān)衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)等網(wǎng)站和數(shù)據(jù)庫(kù)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2018年10月30日，HTA報(bào)告的檢索時(shí)間為2005年1月1日至2018年12月14日。此外，為避免遺漏文獻(xiàn)，對(duì)納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立地根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。使用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表分別對(duì)納入研究進(jìn)行數(shù)據(jù)和信息提取，內(nèi)容包括研究的基線數(shù)據(jù)和各指標(biāo)的結(jié)局，包含研究人群、樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)和研究結(jié)果。對(duì)于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，還應(yīng)提取研究視角、模型、時(shí)間范圍等信息。對(duì)HTA報(bào)告采用國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）制定的HTA checklist評(píng)價(jià)其質(zhì)量；對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)（含Meta分析）采用AMSTAR量表[6]進(jìn)行評(píng)價(jià)；對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用CHEERS量表[6]評(píng)價(jià)其質(zhì)量。用文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表來(lái)完成各研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)。當(dāng)2名評(píng)價(jià)者在文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)過程中出現(xiàn)意見不一致時(shí)，應(yīng)先討論解決，若仍不能達(dá)成一致，則請(qǐng)第三位評(píng)價(jià)者共同討論解決。

1.4 證據(jù)的合成和分析

對(duì)于納入的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，根據(jù)納入研究的數(shù)據(jù)特征（患者類型、樣本量、治療措施等）進(jìn)行綜合比較與分析，形成研究結(jié)果并得出結(jié)論。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)共納入文獻(xiàn)442篇，除重后閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，得到61篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步獲取全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入HTA報(bào)告2篇，系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析5篇，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究6篇。文獻(xiàn)篩選流程圖詳見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量

納入的2篇HTA報(bào)告分別由英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與保健評(píng)價(jià)研究院（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）和加拿大藥品與衛(wèi)生技術(shù)局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）發(fā)布，納入的5篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析中有2篇來(lái)自中國(guó)，納入的6篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中有1篇來(lái)自中國(guó)。所有研究的基本特征見表1～表3，文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

2.3 有效性指標(biāo)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

共有5篇研究報(bào)道了該人群，其中3篇研究為伊伐布雷定聯(lián)合SMT與單獨(dú)使用SMT的比較，2篇研究為伊伐布雷定與β-受體阻滯劑或安慰劑的比較。3篇研究明確納入人群為L(zhǎng)VEF≤40%的CHF患者，1篇為L(zhǎng)VEF≤55%的CHF患者，另有1篇未注明LVEF要求，但指明為NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)的CHF患者。

2.3.1 全因死亡率 納入的2篇Meta分析[12,14]顯示，伊伐布雷定與β-受體阻滯劑或安慰劑相比，全因死亡率沒有顯著降低。伊伐布雷定不能顯著降低LVEF≤40% CHF患者的全因死亡率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MH RR=0.98，95%CI（0.89，1.07），P=0.609][14]。

2.3.2 心血管死亡率 納入的2篇Meta分析[13,15]顯示，伊伐布雷定與β-受體阻滯劑或安慰劑相比，在降低LVEF≤40% CHF患者的心血管死亡率方面無(wú)顯著差異[MH RR=0.99，95%CI（0.86，1.15），P=0.908][14]。

2.3.3 心力衰竭住院率 納入的2篇Meta分析[13,15]顯示，與β-受體阻滯劑或安慰劑相比，伊伐布雷定沒有顯著降低新發(fā)或心力衰竭惡化的住院率[MH RR=0.87，95%CI（0.68，1.11），P=0.271][14]。

表1 納入HTA報(bào)告的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included HTA

表2 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the included SR/Meta analysis

表3 納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab 3 Basic characteristics of the included cost-effectiveness studies

2.3.4 心血管死亡和心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn) 納入的1篇Meta分析[14]顯示，與單用β-受體阻滯劑相比，伊伐布雷定和β-受體阻滯劑聯(lián)合治療組的心力衰竭再入院和心血管死亡的聯(lián)合終點(diǎn)優(yōu)于單獨(dú)使用β-受體阻滯劑組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MH RR=0.93，95%CI（0.79，1.09），P=0.354][14]。

2.3.5 心率 納入的4篇Meta分析[10-12,14]顯示，對(duì)于CHF患者，與單獨(dú)使用RAAS 抑制劑、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑的標(biāo)準(zhǔn)化治療（SMT）相比，伊伐布雷定聯(lián)合SMT的治療方案，可以有效降低心率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=–10.27，95%CI（–7.8，–12.8），P＜0.000 01][11]。

2.3.6 射血分?jǐn)?shù) 納入的4篇Meta分析[10,11,13,14]顯示，對(duì)于CHF患者，伊伐布雷定聯(lián)合SMT治療，與單用SMT相比，可顯著改善患者射血分?jǐn)?shù)[MD=2.68，95%CI（1.85，3.5)，P＜0.000 01][13]。

2.3.7 左心室舒張末期容積（LVEDV） 納入的2篇Meta分析[10,13]顯示，伊伐布雷定與對(duì)照組相比，可減少左心室舒張末期容積，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=–5.78，95%CI（–9.79，–1.76），P=0.005][13]。

2.3.8 左心室收縮末期容積（LVESV） 納入的1篇Meta分析[13]顯示，伊伐布雷定與單用SMT治療組相比左心室收縮末期容積水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=–8.91，95%CI（–11.23，–6.59），P＜0.000 01][13]。

2.3.9 血壓 納入的2篇Meta分析[11,13]顯示，伊伐布雷定與單用SMT治療組相比，對(duì)收縮壓[MD=6.02，95%CI（–0.80，12.84），P=0.08]、舒張壓[MD=3.64，95%CI（–0.48，7.77），P=0.08]的影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

2.3.10 NT-proBNP 納入的2篇Meta分析[11,13]顯示，伊伐布雷定與單用SMT治療組相比，患者NT-proBNP水平在治療后有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=–109.22，95%CI（–126.42，–92.01），P＜0.000 01][13]。

2.3.11 運(yùn)動(dòng)耐量 納入的1篇Meta分析[11]顯示，伊伐布雷定聯(lián)合SMT治療，CHF患者的運(yùn)動(dòng)耐量改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=5.9 s，95%CI（1.9，10.0），P=0.004][11]。

2.3.12 6分鐘步行試驗(yàn) 納入的1篇Meta分析[14]顯示，與單用β-受體阻滯劑相比，在伊伐布雷定聯(lián)合治療組中，患者的6分鐘步行試驗(yàn)結(jié)果與自身基線相比有顯著改善[MD=46.47，95%CI（14.62，78.34），P=0.004][14]。

2.3.13 生活質(zhì)量 納入的1篇Meta分析[11]顯示，其納入的研究中有兩項(xiàng)使用明尼蘇達(dá)生活心力衰竭（MLWHF）量表，另一項(xiàng)應(yīng)用視覺模擬量表（QoL），伊伐布雷定聯(lián)合SMT治療可以改善QoL評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=7.0，95%CI（–0.2，–14.1），P=0.06][11]。

2.3.14 峰值耗氧量 納入的1篇Meta分析[11]顯示，與對(duì)照組相比，伊伐布雷定與SMT聯(lián)合治療后患者峰值耗氧量有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.9 mL·kg-1·min-1，95%CI（0.6，5.3），P=0.02][11]。

2.4 安全性結(jié)局

納入的1篇Meta分析[12]顯示，與對(duì)照組相比，伊伐布雷定在心血管、腎臟、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

5篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究及加拿大HTA報(bào)告評(píng)價(jià)了在心衰SMT的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定的經(jīng)濟(jì)性。6篇研究均顯示聯(lián)合伊伐布雷定能夠延長(zhǎng)CHF患者的質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life years，QALY）。其中，5個(gè)研究給出了所在國(guó)家的意愿支付閾值，而伊伐布雷定的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）均低于意愿支付閾值，表明伊伐布雷定在該國(guó)家具有經(jīng)濟(jì)性。

付潔等[16]研究是基于我國(guó)醫(yī)保部門的視角，運(yùn)用Markov模型分析了SHIFT中國(guó)亞組中心率≥75次·min-1的CHF患者，在心衰SMT治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定或安慰劑的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，與聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)用伊伐布雷定的ICER值為67 189元人民幣/QALY；各亞組分析的ICER范圍為28 835（NYHAⅣ的患者）～87 532元人民幣/QALY（β-受體阻滯劑≥目標(biāo)劑量的患者），均低于閾值。

Adena等[15]研究運(yùn)用Markov模型分析了SHIFT研究中心率≥77次·min-1的CHF患者，在心衰SMT治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定或安慰劑的經(jīng)濟(jì)性（未注明研究視角），結(jié)果顯示與聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)用伊伐布雷定的ICER值為14 905澳元/QALY。

加拿大HTA基于加拿大醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的視角，運(yùn)用Markov模型分析了SHIFT研究中LVEF≤35%、NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)、竇性心律且心率≥77次·min-1的CHF患者，在心衰SMT治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定或安慰劑的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，與聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)用伊伐布雷定的ICER值為12 895加元/QALY[8]，低于閾值。

Kansal等[17]研究基于美國(guó)第三方支付者的視角，運(yùn)用Markov模型分析了SHIFT研究中LVEF≤35%、竇性心律心率＞70次·min-1的CHF患者，在SMT基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定或安慰劑的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，與聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)用伊伐布雷定患者的 ICER值為24 920美元/QALY[17]，低于閾值。

Kourlaba等[18]研究基于希臘第三方支付者的視角，運(yùn)用Markov模型分析了SHIFT研究中的CHF患者，在心衰SMT治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定或安慰劑的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，與聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)用伊伐布雷定的ICER值為9986歐元/QALY[18]，低于閾值。

Griffith等[19]研究基于英國(guó)國(guó)家醫(yī)療體系的視角，運(yùn)用Markov模型分別分析了SHIFT實(shí)驗(yàn)中心率≥70次·min-1和符合歐盟說明書或心率≥75次·min-1的CHF患者，在心衰SMT治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定或安慰劑的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，與聯(lián)合安慰劑相比，聯(lián)用伊伐布雷定的ICER值為8498英鎊/QALY（心率≥75次·min-1組）～13 764英鎊/QALY（心率≥70次·min-1組）[19]，低于閾值。經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)具體結(jié)果見表4。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在CHF患者SMT基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定與傳統(tǒng)的SMT方案相比，能夠顯著降低心率，LVEDV、LVESV、NT-proBNP水平。顯著提高LVEF、峰值耗氧量、運(yùn)動(dòng)耐量和患者的生活質(zhì)量，表明伊伐布雷定在逆轉(zhuǎn)心臟重塑可能有一定作用，可能具有潛在的臨床意義。而與傳統(tǒng)SMT方案或β-受體阻滯劑單獨(dú)治療相比，全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭住院率和心血管死亡和心衰住院率的復(fù)合終點(diǎn)的降低沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

根據(jù)納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，對(duì)于已經(jīng)給予SMT治療或不能耐受β-受體阻滯劑治療的患者，加用或換用伊伐布雷定具有成本效果優(yōu)勢(shì)。本研究納入的中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，伊伐布雷定能夠延長(zhǎng)QALY，具有良好的成本效果。但包括中國(guó)研究在內(nèi)的多數(shù)研究所作的單因素敏感性分析顯示，伊伐布雷定方案與SMT方案的心血管死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比等主要臨床效果變量在置信區(qū)間內(nèi)變化時(shí)，對(duì)結(jié)果具有顯著性影響，提示伊伐布雷定是否能帶來(lái)明確的終點(diǎn)結(jié)局臨床獲益，是潛在影響其經(jīng)濟(jì)性結(jié)論的不可忽視的因素之一。同時(shí)，各個(gè)研究均以SHIFT研究作為主要的人群和臨床效果數(shù)據(jù)來(lái)源，該研究在患者地域、具體疾病特征和研究設(shè)計(jì)（如將沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為基礎(chǔ)治療的一部分）等方面可能存在一定的局限性，也使得對(duì)于相關(guān)經(jīng)濟(jì)性研究結(jié)果的解讀需謹(jǐn)慎。

本研究中系統(tǒng)評(píng)價(jià)的納入標(biāo)準(zhǔn)均符合慢性心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但研究之間納入人群的具體標(biāo)準(zhǔn)不完全一致；且納入的原始研究之間患者基本疾病特征也不完全一致。因此，有條件時(shí)仍需系統(tǒng)檢索隨機(jī)對(duì)照研究，在明確患者人群的基礎(chǔ)上進(jìn)行Meta分析，對(duì)伊伐布雷定進(jìn)行全面的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估。

綜上，根據(jù)本研究的評(píng)估，伊伐布雷定在降低心率、提高左心室射血分?jǐn)?shù)等方面具有良好的有效性。推薦伊伐布雷定可能獲益的患者人群如下：（1）經(jīng)循證劑量（或最大耐受劑量）的β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和醛固酮受體拮抗劑（MRA）（或ARB）治療后仍有癥狀、LVEF≤40%、竇性節(jié)律、靜息心率≥70次·min-1的HFrEF患者；（2）對(duì)癥狀性、LVEF≤40%、竇性節(jié)律、靜息心率≥70 次·min-1的HFrEF患者，如對(duì)β-受體阻滯劑不耐受或存在禁忌證的患者，患者應(yīng)同時(shí)接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB治療）。雖然伊伐布雷定導(dǎo)致新發(fā)房顫的發(fā)生率較高，其機(jī)制尚未明確，可能與抑制竇房結(jié)If通道有關(guān)，但仍可認(rèn)為具有較好的安全性，在我國(guó)應(yīng)用具有良好的經(jīng)濟(jì)性，建議在治療過程中需要注意監(jiān)測(cè)患者心律。

表4 納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的結(jié)果Tab 4 Results of the included cost-effectiveness studies