1230例藥物致過敏性休克不良反應報告分析

徐元杰，張 晶，郭代紅，趙鵬芝，趙英歌，賈王平（.解放軍總醫院衛勤部，北京 0085；.解放軍總醫院第一醫學中心放射診斷科，北京 0085；.解放軍總醫院臨床藥學中心，北京 0085）

過敏性休克是由特異性的過敏原作用于致敏機體后，通過免疫機制引起的一種急性的、發病不可預知的、致死率極高的全身性多系統過敏反應，若診治不及時，可因心血管及呼吸系統功能的嚴重障礙而迅速死亡[1]。研究數據顯示，近15年來過敏性休克發生率上升了7倍，約為十萬分之四到五左右；雖然致命性的過敏性休克僅為百萬分之三左右，但期間治療過敏性休克的藥物處方量上升了12倍；其中，藥物是誘發過敏性休克是重要因素之一[2-4]。隨著臨床用藥品種和數量的增加，藥源性疾病的發生率呈上升趨勢，而目前尚無全國性的過敏性休克發生率的統計數據，對于過敏性休克認識和治療還存在局限性、滯后性，部分患者未能得到及時的救治，世界變態反應組織（World Allergy Organization，WAO）也呼吁應高度重視過敏性休克。本文回顧分析1230例過敏性休克的不良反應（adverse drug reaction，ADR）報告，旨在探討藥源性過敏性休克的發生規律、特點。

1 資料與方法

1.1 數據來源

利用軍隊藥品不良反應監測管理系統，參照國家ADR監測中心《藥品不良反應術語使用指南》標準[5]，篩選2009–2019年解放軍ADR監測中心收集的不良反應名稱為“過敏性休克”的ADR報告，對因果關聯性評價結果為“可能”“很可能”“肯定”的病例報告進行回顧性分析。

1.2 數據處理

利用Microsoft Excel 2016軟件對患者情況、涉及的藥品劑型、給藥途徑、發生時間、轉歸情況等數據進行匯總分析，計數資料以例數和構成比進行統計描述。根據《新編藥物學》[6]對引起過敏性休克的可疑藥品進行歸類分析，同一藥品不同劑型不同廠家的計為1個品種。

2 結果

2.1 患者的性別與年齡分布

1230例過敏性休克患者中，男性725例（58.94%），女性505例（41.06%），男女比例為1.44 : 1。各年齡段均有藥物引起過敏性休克的ADR報告，平均年齡（52.33±18.00）歲，最小為新生兒，最大113歲，其中，31歲至60歲發生數量最多，共661例（52.85%）。詳見表1。

2.2 ADR發生時間

1230例ADR報告中，出現過敏性休克的時間介于即刻至50 d之間，其中，發生時間在30 min以內的813例（66.10%）。出現時間最長的一例，為49歲女性患者，口服格列衛（甲磺酸伊馬替尼片）400 mg/日，50 d后出現過敏性休克并嚴重皮疹。詳見表2。

表1 發生過敏性休克患者的年齡與性別分布Tab 1 Age and sex distribution of 1230 patients with anaphylactic shock

表2 過敏性休克出現時間分布Tab 2 Time distribution of anaphylactic shock

2.3 過敏史及第一懷疑藥品情況

1230例報告中，既往有藥品過敏史200例（16.26%），無藥物過敏史786例（63.90%），不詳244例（19.84%）；其中，有抗生素（主要為青霉素、磺胺類、頭孢類）過敏史105例，占有藥物過敏史的52.50%。

引發過敏性休克反應的第一懷疑藥品共17類，涉及236個品種。排在前五位的藥品及構成比依次是：抗感染藥物351例（28.54%），血液系統用藥180例（14.63%），診斷用藥（對比劑）135例（10.98%），中藥制劑120例（9.76%），抗腫瘤藥物107例（8.70%），其它詳見表3。

2.4 給藥途徑和藥品劑型分布

1230例報告，共涉及7種藥品劑型，其中注射劑900例（73.17%），粉針劑287例（23.33%），片劑與膠囊劑30例（2.44%），其他劑型（栓劑、干混懸劑、溶液劑）共13例（1.06%）。相關給藥途徑15種，排名前五位的分別是：靜脈滴注1002例（81.46%），靜脈注射112例（9.11%），口服30例（2.44%），動脈注射20例（1.62%），肌肉注射20例（1.62%），其他給藥途徑46例（3.74%）。

2.5 過敏性休克轉歸與死亡病例分析

1230例過敏性休克患者轉歸情況詳見表4。其中96.02%患者經停藥、及時搶救后好轉或治愈，少數患者經搶救后需轉院或入ICU繼續觀察治療，21例患者出現后遺癥甚至死亡。其中死亡報告18例，第一懷疑藥物為抗感染藥8例（44.44%），診斷用藥（對比劑）6例（33.33%），抗腫瘤藥2例（11.11%），麻醉藥、營養藥各1例（5.56%）。詳見表5。

表3 引發過敏性休克的藥品種類及構成比Tab 3 Types and constituent ratio of drugs causing anaphylactic shock

表4 過敏性休克轉歸Tab 4 Prognosis results of anaphylactic shock

3 討論

3.1 性別、年齡與藥源性過敏性休克的關系

結果顯示，藥源性過敏性休克在各年齡段、不同性別人群中均可能發生，男性略高于女性；而近年來的文獻研究和主動監測也顯示其在性別間不存在顯著性差異[1,7-8]。從年齡段來看，30～60歲的患者發生比例最高（52.85%），其次為60歲以上患者（33.58%），第3位為18～30歲患者（9.75%），18歲以下患者最低（3.82%）。關于藥源性過敏性休克的機制，目前公認是特異性過敏原作用導致的一系列速發變態反應，有研究[9-10]認為成年人的免疫系統功能隨著年齡增長呈逐年下降趨勢，大約青春期后發育成熟，30～60歲緩慢下降，60歲后明顯衰退，如此隨著年齡增長發生過敏性休克風險可能明顯升高。但研究結果顯示，60歲以上患者的發生率低于30～60歲的患者，分析可能與樣本是來自軍隊醫院的自發報告有關；也可能與老年患者藥物代謝速率減弱、免疫系統衰退和慢性病多發病用藥種類較為固定有關，有待進一步開展真實世界大樣本人群的主動監測研究。

表5 過敏性休克導致死亡病例情況Tab 5 Death cases caused by anaphylactic shock

3.2 藥源性過敏性休克的相關藥物分析

1230例報告中，抗感染藥物、血液系統用藥、診斷試劑、中藥制劑、抗腫瘤藥物涉及例數均大于100例。其中，抗感染藥物351例（28.54%），遠多于其余藥物，分析源于臨床上抗感染藥物使用率高、頻度用量較大有關，也涉及有不合理、不規范應用及藥品的質量差距。有研究[11]指出，抗微生物藥物引發過敏的機制除了其本身的結構外，生產過程中混入的蛋白類雜質及其聚合物含量控制也是引起ADR的重要因素。

抗感染藥物中以頭孢菌素類（130例）和喹諾酮類（60例）為主，頭孢菌素類為預防、治療使用頻度最高的抗菌藥物，雖然有很多醫院注射用藥前要求常規皮試，但是目前并沒有該類藥物皮試方法、皮試品種濃度的統一標準[12]，基層醫院尚有使用青霉素皮試液作皮試的情況，增加了引發過敏性休克的風險。建議用藥前一定要詳細詢問記錄過敏史，用原藥稀釋做皮試[12-14]。喹諾酮類藥物因抗菌譜廣，不需皮試，因而臨床使用率較高導致用藥人群分母相對較大；有研究顯示左氧氟沙星[15-16]、莫西沙星[17]等藥物相關過敏性休克存在超適應證用藥、給藥劑量不當等不合理用藥行為。在180例血液系統用藥中，51例是右旋糖酐40相關引起；而該藥本身就具有強抗原性，進入機體后會產生特異IgE抗體，一旦抗原抗體結合就會促使致敏的肥大細胞釋放出組胺、緩激肽等生物活性物質，從而引起休克[18-19]，提示臨床用其降低血液黏滯性、改善循環、擴充血容量時需提高警戒意識。另外，診斷試劑、抗腫瘤藥作為臨床常用藥物，因使用量大增加了其引起ADR的可能。與前期研究相比，中藥制劑相關過敏性休克的構成比有所下降，應該與近年來國內不斷加強中藥制劑使用管控有關。

3.3 藥源性過敏性休克的出現時間及給藥途徑

用藥中及用藥后30 min內出現過敏性休克共872例（70.90%），發生快、反應重；而反應發生后的持續時間在1 h以內的占49.93%。提示臨床初次用藥過程中或用藥后30 min內要密切觀察患者的用藥反應；即使長期或多次用藥的患者，也不可忽視而導致誤診或搶救不及時，從而延誤治療或死亡。

1230例過敏性休克ADR中，91.05%患者通過靜脈給藥的，共1114例，遠高于其他給藥途徑。這與目前臨床用藥方式多采用靜脈給藥有關, 但是靜脈給藥起效快伴隨的是發生ADR也快。提示臨床應根據患者病情正確選擇給藥途徑，盡量少采用或不采用靜脈給藥方式；雖然既往有藥品過敏史僅16.26%，但用藥前仍應細詢藥物過敏史，以減少藥源性過敏性休克的發生。

3.4 藥源性過敏性休克重在盡早救治

藥源性過敏性休克發病急，多涉及呼吸系統、循環系統、中樞神經系統、消化系統和皮膚及附件等全身性反應，患者血壓急劇下降，后果難以預測，是藥品不良反應監測和臨床藥療的警戒重點。18例死亡病例中，用藥中及用藥后20 min內出現過敏性休克并死亡15例，占83.33%。其中8例涉及抗菌藥物，半數為β-內酰胺類，與該類藥物使用頻率高、過敏反應發生率較其他藥也高有關。其次有5例為含碘對比劑相關，目前碘造影劑影像診斷和造影前使用時通常采取靜脈高壓注射，輸注速度快，血藥濃度達峰值時間短，用藥風險隨之顯著增加，建議按規定行碘過敏試驗或采取預防性措施，并做好急救準備。

過敏性休克主要表現為血壓急劇下降到80/50 mm Hg以下，病人出現意識障礙，輕則朦朧、重則昏迷，死亡率相對較高；但在休克發生之前或同時，常有一些與過敏相關的癥狀，如皮膚瘙癢、皮疹、胸悶、氣憋、寒戰、發熱等[20]。因此，強化藥物警戒意識，建立應急搶救機制；特別要加強抗感染藥物、診斷試劑等的合理使用，加強皮試、靜脈注射等規范技術操作；臨床用藥中掌握患者過敏史，注意觀察，一旦出現過敏性休克即停用可疑致敏藥物，并及時就地實施系列救治：使患者仰臥，吸氧、建立靜脈通道，注射腎上腺素、糖皮質激素、抗組胺藥物[21]，必要時進行胸外心臟按壓、人工或機械呼吸、氣管插管、氣管切開等急救措施；好轉后還要繼續觀察，防止發生再次休克。