化痰通絡(luò)方對(duì)痰瘀證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中基質(zhì)金屬蛋白酶1的影響及療效分析※

●張怡燕 陳進(jìn)春▲ 邱明山 蔣藝芬 徐振興 何勻曦 張 倩

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是以滑膜炎為特點(diǎn)，以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，主要病理變化為血管翳形成，侵蝕軟骨及骨組織，導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)破壞、畸形，最終喪失勞動(dòng)力。該病病程長，致殘率高。西醫(yī)主要長期使用抗風(fēng)濕藥物治療，但其副作用較多，患者的耐受性及依從性都較差，而生物制劑的費(fèi)用又較昂貴，限制了患者的使用。中醫(yī)藥在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療上具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，配合中醫(yī)藥治療，往往能取得較好的療效。本文主要觀察化痰通絡(luò)方對(duì)痰瘀證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metallopoteiase-1，MMP-1）的影響及臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017 年6 月1 日-2019 年2 月28 日于北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院門診及病房就診的痰瘀證RA患者76例，采用隨機(jī)平行對(duì)照方法分為觀察組與對(duì)照組各38 例。其中，觀察組男9 例，女29例；年齡34～70 歲，平均（55.03±9.97）歲；病程0.6～6年，平均（3.67±1.36）年。對(duì)照組男8例，女30例；年齡35～68歲，平均（53.32±10.68）歲；病程1～5.8年，平均（3.47±1.55）年。兩組患者的性別、年齡、病程等資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，無顯著差異（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2010 年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2.2 中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照國家中醫(yī)藥管理局2010年制定的尪痹（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）的中醫(yī)診療方案中痰瘀痹阻證的證候標(biāo)準(zhǔn)[2]。主要癥狀：①肢體肌肉關(guān)節(jié)刺痛、固定不移；②關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、按之稍硬；③肢體頑麻或重著。次要癥狀：①關(guān)節(jié)疼痛僵硬變形、屈伸不利；②有硬結(jié)、瘀斑；③面色黯黧、眼瞼浮腫；④胸悶、痰多。舌脈：①舌質(zhì)紫黯或有瘀斑；②舌苔白膩或黃膩；③脈弦澀。具備主癥2條；或者主癥1條和次癥2條，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；18 歲≤年齡≤80歲；無相關(guān)藥物使用禁忌癥；對(duì)本研究知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)重疊其他風(fēng)濕病者；有消化性潰瘍、心腦血管、肝、腎和血液系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；對(duì)相關(guān)藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女；精神病患者。

1.5 治療方法對(duì)照組：予柳氮磺吡啶腸溶片+甲氨喋呤+塞來昔布治療。柳氮磺吡啶腸溶片（生產(chǎn)廠家：山西同達(dá)藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H14022874）以0.75g/d 開始，每周增加0.75g，維持量為2.0g/d；甲氨喋呤（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31020644）以7.5mg/w開始，每周增加2.5mg，維持量為15mg/w；塞來昔布（生產(chǎn)廠家：江蘇正大清江制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20133228）為0.4g/d，若關(guān)節(jié)疼痛癥狀緩解則停用。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用化痰通絡(luò)方（藥物組成：膽南星10g，桃仁10g，紅花6g，白芥子6g，僵蠶10g，白芍10g，甘草5g），日1 劑，水煎分早晚2 次飯后溫服。兩組患者的療程均為3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 包括血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、MMP-1、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等。

1.6.2 DAS28 評(píng)分[3]統(tǒng)計(jì)28 個(gè)關(guān)節(jié)（肩、肘、腕、膝關(guān)節(jié)各2 個(gè)，掌指關(guān)節(jié)10 個(gè)和近端指間關(guān)節(jié)/拇指指間關(guān)節(jié)10 個(gè)）的腫脹數(shù)（T28）及壓痛數(shù)（SW28），根據(jù)以下公式利用ESR 數(shù)值進(jìn)行計(jì)算：DAS28（3）=[0.56×sqrt（T28）+0.28×sqrt（SW28）+0.70×Ln（ESR）] ×1.08+0.16。

1.6.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。主要癥狀每項(xiàng)4 分，次要癥狀及舌脈每項(xiàng)2 分。治療后證候積分較治療前減少≥70%為顯效；治療后證候積分減少≥30%為有效；治療后證候積分減少小于30%為無效；治療后證候積分大于治療前為惡化。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，符合正態(tài)分布時(shí)采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組RA 相關(guān)活動(dòng)性指標(biāo)的變化兩組治療前的ESR、CRP、DAS28水平無差異（P＞0.05）；兩組治療后的ESR、CRP、DAS28 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組在CRP、DAS28 評(píng)分方面較對(duì)照組下降更明顯（P＜0.05），說明觀察組在降低CRP 方面優(yōu)于對(duì)照組，觀察組患者經(jīng)治療后病情較對(duì)照組有明顯的緩解。見表1。

表1 兩組治療前后RA相關(guān)活動(dòng)性指標(biāo)的變化（）

表1 兩組治療前后RA相關(guān)活動(dòng)性指標(biāo)的變化（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

2.2 兩組血清MMP-1 的變化兩組治療前的血清MMP-1 水平無差異（P＞0.05）；觀察組治療后的血清MMP-1 水平較治療前明顯降低（P＜0.05），而對(duì)照組治療后較治療前無明顯降低（P＞0.05），觀察組在降低血清MMP-1 水平方面較對(duì)照組更明顯（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較治療后，觀察組的總有效率為92.1%，對(duì)照組為72.2%，觀察組在中醫(yī)證候療效上明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后血清MMP-1的變化（μg/L，）

表2 兩組治療前后血清MMP-1的變化（μg/L，）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

3 討論

RA 屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“歷節(jié)病”的范疇，本病可致關(guān)節(jié)腫脹、僵硬、變形，部分患者可見皮膚瘀斑、破潰，甚至影響其他臟腑，病情遷延不愈，屬疑難頑癥。董西園在《醫(yī)級(jí)·雜病》中明確指出：“痹非三氣，患在痰瘀”。朱良春教授[5]認(rèn)為RA患者“久痛多瘀，久痛入絡(luò)”。葉錦夏[6]等的研究結(jié)果顯示RA各證型的痰瘀積分與ESR、CRP、IL-1、IL－6、TNF-α 等炎癥因子水平呈顯著正相關(guān)，提示痰瘀貫穿于痹證始終。以上均說明痰濁、瘀血在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。

表3 兩組中醫(yī)證候療效比較［n（%）］

筆者團(tuán)隊(duì)針對(duì)RA的病機(jī)，制定了具有化痰活血、通絡(luò)止痛功效的化痰通絡(luò)方。方中膽南星“治痰功同半夏”，而辛散之力更優(yōu)，善治經(jīng)絡(luò)風(fēng)痰證（亞熱帶海洋性氣候地區(qū)濕熱偏盛，使用經(jīng)過牛、羊或豬膽汁制成的膽南星更為適宜），其性味苦涼，可兼清痰熱；桃仁入心肝血分，無論新瘀久瘀，均具較強(qiáng)的活血散瘀之力。二者同用，有化痰消腫、通絡(luò)止痛之功，共為君藥。白芥子溫經(jīng)通絡(luò)、消腫止痛；紅花活血散瘀、通絡(luò)止痛，二藥共用以加強(qiáng)膽南星、桃仁化痰活血通絡(luò)之功，為臣藥。僵蠶化痰散結(jié)、祛風(fēng)止痛，佐助膽南星化痰祛風(fēng)通絡(luò)之力；白芍緩中止痛，并養(yǎng)血柔肝，防諸藥辛散力大而傷陰，二者共為佐藥。甘草緩急止痛、調(diào)和藥性，故為使藥。

筆者團(tuán)隊(duì)多年來致力于化痰通絡(luò)方治療RA的研究，通過臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索化痰通絡(luò)方治療RA 的可能機(jī)制。本研究結(jié)果顯示，在西藥基礎(chǔ)上加用化痰通絡(luò)方治療痰瘀證RA，在降低CRP、DAS28評(píng)分方面，優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），說明西藥聯(lián)合化痰通絡(luò)方治療RA，在抗炎和改善病情方面優(yōu)于單純使用西藥。

關(guān)節(jié)滑膜炎癥細(xì)胞浸潤、血管翳形成是RA 主要的病理變化。研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶家族matrix metallopro-teinase，MMPs)是一組能降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matricx，ECM) 的蛋白溶解酶家族，可降解關(guān)節(jié)軟骨中的蛋白多糖、膠原等基質(zhì)大分子，促進(jìn)血管翳對(duì)軟骨的侵襲[7]。MMP-1 是MMPs 家族的一員，是降解關(guān)節(jié)連接組織的重要蛋白酶，因?yàn)橹苯邮艿絀L-l 和TNF-α 的刺激誘生而顯得尤為重要，是細(xì)胞因子誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎癥的重要檢測指標(biāo)[8]。本研究結(jié)果顯示觀察組在降低MMP-1水平方面較對(duì)照組明顯（P＜0.05），說明化痰通絡(luò)方可抑制MMP-1的表達(dá)。

本研究論證了化痰通絡(luò)方治療RA 是顯效的，且可能通過下調(diào)MMPs 的表達(dá)而起到抗炎作用，為今后化痰通絡(luò)方治療RA的機(jī)制研究提供了可靠的依據(jù)。