子癇前期孕婦胎兒血流頻譜與早產兒腦發育的相關性

劉彥超，趙 鑫，趙彩雯，邢慶娜，張小安

(鄭州大學第三附屬醫院放射科,河南 鄭州 450051)

子癇前期(preeclampsia， PE)是妊娠期特有疾病[1]，可致子代神經發育障礙[2]。胎兒血流頻譜可評價胎兒生長發育和預測新生兒腦發育[3-5]，但將其用于腦神經核團的研究較少。擴散張量成像(diffusion tensor imaging， DTI)可定量評價腦白質纖維束發育，各向異性分數(fractional anisotropy， FA) 為其中最主要的指標[6-7]。本研究探討PE孕婦胎兒臍動脈(umbilical artery， UA)及大腦中動脈(middle cerebral artery， MCA)血流頻譜與其所娩早產兒顱腦FA的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年7月—2019年2月鄭州大學第三附屬醫院收治的86例早產兒，以其中43例PE孕婦(血壓控制范圍140～169 mmHg)娩出者為觀察組，男23例，女20例，出生孕周29+5～31+6周，平均(30.68±0.67)周，出生體質量950～1 650 g，平均(1 346.98±323.08)g；以43例無高危圍產因素孕婦娩出者為對照組，男19例，女24例，出生孕周29+2～31+4周，平均(30.43±0.68)周，出生體質量 1 050～1 750 g，平均(1 470.91±239.87)g。MR檢查時2組糾正胎齡均為33～35周。

PE診斷標準：妊娠20周后收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg，伴尿蛋白≥0.3 g/24 h或隨機蛋白尿(+)，或出現頭痛、視力模糊、肺水腫、少尿及實驗室檢查異常(如血小板計數下降、轉氨酶異常)等[8]。排除標準：①孕婦并發血液系統疾病、慢性肺部疾病及腎臟或心臟病等，糖尿病、甲狀腺功能亢進或減退等代謝性疾病，孕期子宮和胎盤異常，年齡≥39歲或有吸煙史，孕期有雙胎輸血綜合征；②早產兒存在染色體、遺傳或結構缺陷以及嚴重腦損傷(或)腦軟化、支氣管發育不良、壞死性腸炎等。

本研究經醫院倫理委員會批準[(2020)醫倫審查第30號]，監護人均知情同意并簽字。

1.2 儀器與方法

1.2.1 產前超聲檢查 采用GE VOLUSON E8超聲診斷儀，探頭頻率3～5 MHz，測量UA和MCA的收縮期峰值流速/舒張末期流速(peak systolic velocity/end diastolic velocity， S/D)、搏動指數(pulse index， PI)，計算UA-S/D與MCA-S/D的比值即(UA/MCA)-S/D。由1名超聲科主任醫師及1名副主任醫師測量，于分娩前連續測量多次后取平均值，對照組每例測量2～3次、觀察組3～6次，兩組均為1次/周。

1.2.2 早產兒MR檢查 對2組早產兒給予靜脈注射苯巴比妥5 mg/kg體質量鎮靜，待其熟睡后包裹在襁褓中放置于MR掃描床上，于外耳道放置棉球以減小設備噪聲對聽力的影響，頭部兩側用海綿固定以減少運動偽影。采用Siemens SKYRA 3.0T超導MR掃描儀，Head 20線圈。常規掃描序列：T1WI軸位(TR=3 010 ms，TE=14 ms)，T1WI矢狀位(TR=200 ms，TE=2.60 ms)，T2WI(TR=4 500 ms，TE=99 ms)，T2 Dark-fluid(TR=8 000 ms，TE=105 ms)。DTI掃描序列：TR 3 700 ms，TE 92.0 ms，b值為0和1 000 mm2/s，層厚4.0 mm，層數25，間隔0，FOV 220 mm，分辨率128m，層數，激勵次數1，擴散敏感梯度場方向為20，掃描時間4 min 39 s。掃描結束后，由主管醫師及家屬將其護送回新生兒重癥監護室。

將DTI圖像自動導入Siemens Syngo.via后處理工作站，在軟件自動生成的FA圖上依次手動選擇感興趣區(region of interest, ROI)，ROI面積約(10±2)mm2，且均放置于解剖位置中央，測量雙側大腦半球對稱部位FA值3次，結果取平均值。FA值由1名影像科主任醫師及1名副主任醫師測量，事先未告知被檢者信息，如意見不一致，經協商解決。

1.3 統計學分析 采用SPSS 25.0統計分析軟件。以Shapiro-wilk檢驗計量資料的正態性，符合正態分布者以±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合者以中位數(上下四分位數)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；一組資料符合正態分布、另一組不符合正態分布時，以Mann-WhitneyU檢驗進行比較。對計數資料比較采用χ2檢驗。以多元線性回歸分析參數間的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組基線資料比較 2組孕婦年齡、孕產史、孕期增加體質量、產前應用皮質類固醇及羊水量異常、羊水污染差異均無統計學差異(P均>0.05)，見表1。相比對照組，觀察組張路指數(Zhang lu index， ZLI)更低，新生兒重癥監護病房(neonatal intensive care unit， NICU)住院時間更長，皮質脊髓束稍稀疏率更高(P均<0.05)。2組間其余指標差異均無統計學差異(P均>0.05)，見表2。

2.2 2組胎兒血流頻譜參數比較 觀察組UA-S/D、UA-PI及(UA/MCA)-S/D高于對照組，而MCA-PI及MCA-S/D低于對照組(P均<0.001)，見表3及圖1、2。

2.3 2組新生兒FA值比較 觀察組新生兒內囊后肢、丘腦、尾狀核、額葉白質、頂葉白質、大腦腳、小腦FA值及FA均值(丘腦、額葉白質及頂葉白質FA值的平均值)

低于對照組(P均<0.05)，見表4及圖1、2。

2.4 FA值與血流頻譜的關系 觀察組FA均值(Y1)與UA-S/D(X1)及UA-PI(X2)存在線性回歸關系，回歸方程：Y1=0.133-0.008X1-0.046X2(R2=0.261，F=7.234，P=0.002)，FA均值與UA-S/D及UA-PI均呈負相關(r=-0.668、-0.957，P=0.025、0.002)。見表5。2組內囊后肢FA值(Y2)與UA-PI(X1)及MCA-S/D(X2)存在線性回歸關系，回歸方程：Y2=0.479-0.064X1+0.021X2(R2=0.308，F=18.486，P<0.001)，內囊后肢FA值與UA-PI呈負相關(r=-0.220,P=0.021),與MCA-S/D呈正相關(r=0.462，P<0.001)；FA均值(Y3)與UA-PI(X1)及MCA-PI(X2)存在線性回歸關系，回歸方程：Y3=0.123-0.029X1+0.015X2(R2=0.203，F=10.592，P<0.001)，FA均值與UA-PI呈負相關(r=-0.341,P=0.001)，與MCA-PI呈正相關(r=0.206,P=0.049)；見表6。

表1 2組孕婦孕期情況比較

表2 2組早產兒情況比較

注：ZLI=(體質量+250)g/身高(cm)×頭圍(cm)×2)；Apgar-1：第1分鐘阿普加評分(Apgar scores at 1 minute)；Apgar-5：新生兒第5分鐘阿普加評分(Apgar scores at 5 minute)；枸櫞酸咖啡因：刺激呼吸的藥物；DTI檢查時日齡：行DTI檢查時的早產兒日齡；皮質脊髓束稍稀疏：白質纖維束圖示皮質脊髓束纖維數量稍稀疏；NICU出院標準：新生兒體質量≥2 kg且正常增長及一般情況良好

表3 2組胎兒血流頻譜參數比較

表4 2組新生兒不同腦區FA值比較

表5 觀察組胎兒血流頻譜與FA值的相關性(n=43)

表6 早產兒胎兒期血流頻譜與FA值的相關性(n=86)

圖1 對照組女性胎兒，后于孕29+5周出生，糾正胎齡34+3周 A.UA血流頻譜，S/D=2.57，PI=1.03； B.MCA血流頻譜，S/D=6.39，PI=1.83； C.DTI示皮質脊髓束纖維數量密集，走行流暢、清晰(箭)

圖2 觀察組男性胎兒，后于孕28+5周出生，糾正胎齡35+1周 A.UA血流頻譜，S/D=4.22，PI=1.31； B.MCA血流頻譜，S/D=3.21，PI=1.20； C.DTI示皮質脊髓束纖維數量稍稀疏(箭)

3 討論

3.1 PE致胎兒腦發育異常可能的病理生理機制 本研究中觀察組ZLI低于對照組，NICU住院時間較長。ZLI可綜合評價胎兒出生時體格發育，其值較低表明胎兒生長發育遲緩；而NICU住院時間較長提示觀察組體質量增長遲緩、臨床預后較差；二者均提示PE可導致胎兒宮內生長受限，這與其新生兒神經系統發育不良密切相關[9]。

3.2 超聲評價胎兒UA和MCA血流頻譜 本研究中觀察組UA偏高、MCA偏低。胎兒血流頻譜對監測宮內生長受限有一定價值[3,10-11]。PE致胎盤功能不足及全身小血管痙攣，二者互相影響，加劇胎盤功能降低[12]；UA偏高及MCA偏低間接體現胎盤功能不足，胎兒易發生宮內窘迫，并進一步使其宮內生長受限，可能與其神經系統發育不良相關。

3.3 早產兒DTI表現 KERSBERGEN等[13]提出腦成熟的基本模式為從后到前、從中心到外周，類似于枕葉到額葉的成熟過程。皮質纖維束發育情況是腦發育的較直觀表現，FA值反映皮質纖維束發育狀態。本研究2組胎兒接受DTI檢查時日齡差異無統計學意義，而觀察組皮質纖維束稀疏率較高，提示PE使早產兒腦發育落后。既往文獻[9]報道，胎兒宮內生長受限的早產兒腦皮質-基底節-丘腦-皮質環腦網絡效率較低，其FA值降低，與遠期神經系統發育不良相關；本研究觀察組丘腦、額葉白質及頂葉白質FA值降低，與之相符。新生兒期FA值降低提示遠期神經系統發育不良[14-15]；認知及運動功能與內囊后肢FA值密切相關[16]。本研究觀察組新生兒內囊后肢FA值及丘腦、額葉白質及頂葉白質FA值平均值(FA均值)較低，可能與認知功能下降有關。

3.4 胎兒血流頻譜與新生兒腦發育的相關性 本研究觀察組FA均值與UA-S/D、UA-PI存在相關性，提示胎兒血流頻譜異常可能使丘腦、額葉及頂葉等發育落后，表現為腦網絡效率減低。然而觀察組內囊后肢FA值與胎兒血流頻譜未見相關性，與預期結果相矛盾，可能原因如下：①觀察組內囊后肢FA值減小與胎兒血流頻譜異常變化不同步；②納入樣本較小。合并2組新生兒進一步觀察，發現UA-PI與內囊后肢FA值及FA均值均呈一定相關性，MCA-S/D及MCA-PI與因變量也分別相關，即胎兒血流頻譜與FA值存在關聯；但3個方程的R2值均較小，提示方程需納入更多影響因素，如母子炎癥因素等，JIANG等[17]認為后者可引起子代神經系統預后不良。如胎兒血流頻譜若多次出現異常，生后盡早行DTI檢查，可能有助于發現潛在腦損傷，從而早期干預、改善預后。

本研究的局限性：①未納入母體體質量指數和早孕期代謝情況等危險因素；②測量FA值存在一定主觀性；③FA值僅為反映髓鞘形成的間接指標。

綜上所述，胎兒UA聯合MCA血流頻譜參數與FA值具有一定相關性，可用于評估PE孕婦娩出早產兒的腦發育情況。