生產(chǎn)線上可見異物的新型全自動檢測方法

注射劑中可見異物的存在直接對質(zhì)量水平造成巨大影響，嚴(yán)重危害到病人的身體健康——在實(shí)驗(yàn)室中，藥廠一般采用人工燈檢法或光散射法進(jìn)行檢測。人工燈檢對檢測員身體素質(zhì)要求較高，除需要良好的視力，還要求在短時(shí)間內(nèi)高度集中注意力，通過輕輕旋轉(zhuǎn)、翻轉(zhuǎn)容器等步驟，分別在黑色和白色的背景下目視檢查，并進(jìn)行重復(fù)觀察。而光散射法要求操作員通過對溶液中不溶性物質(zhì)引起的光散射能量的測量，與規(guī)定的閾值比較，以檢查可見異物。

上述兩種方法單支檢測耗時(shí)較長，且判定結(jié)果可能受操作員當(dāng)日狀態(tài)影響，不適用于大批量的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。在規(guī)模化生產(chǎn)中，藥廠可選擇全自動燈檢機(jī)對產(chǎn)品進(jìn)行檢查，全面提升檢測效率。全自動燈檢機(jī)的檢驗(yàn)項(xiàng)目不僅針對可見異物，它通常包括如下3類：

●外觀缺陷：容器表面污跡、劃痕、裂紋，砸蓋/熔封缺陷，容器玻璃包含物，容器成形缺陷等；

●內(nèi)容物缺陷：產(chǎn)品中的可見異物，如玻璃、纖維等；

●容器的完整性：容器的微孔，微裂痕，泄漏，穿刺性缺陷等。

本文將重點(diǎn)講述在生產(chǎn)中全自動檢測可見異物的幾個難點(diǎn)和相應(yīng)的解決方案。

對于內(nèi)容物檢測，目前市場主流全自動燈檢機(jī)采用圖片疊加的成像減法原理進(jìn)行判斷。以顆粒的檢測為例，它們一般位于容器底部或浮于液體表面，無法將其與外部灰塵或劃痕區(qū)分開。在檢測前，產(chǎn)品通過預(yù)旋轉(zhuǎn)將液體潛在顆粒轉(zhuǎn)出，在到達(dá)顆粒檢測站之前立刻停止旋轉(zhuǎn)。此刻，液體繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，同時(shí)相機(jī)系統(tǒng)拍攝出一系列的影像。顆粒的位置會不斷發(fā)生變化，而灰塵和劃痕則保持不變。將這些順序的照片進(jìn)行重疊影像，以此來通過成像處理器進(jìn)行驗(yàn)證這些目標(biāo)是否是顆粒（如圖1所示）。

近年來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）新批準(zhǔn)的藥物里，有近1/3的產(chǎn)品被歸類為生物制劑；而被歐洲藥品管理局（EMA）授權(quán)的新活性物質(zhì)中有44%是生物制品。到2024年，全球生物藥市場預(yù)估將達(dá)到3 940億美元；從2016年到2024年，復(fù)合年增長率為10.3%（數(shù)據(jù)來源：Variant Market Research）。生物藥通常存在于液體溶液中的微妙分子易產(chǎn)生氣泡。由于成本昂貴，單支售價(jià)往往較高。當(dāng)利用全自動燈檢機(jī)檢測這類產(chǎn)品時(shí)，液體中的氣泡很可能會被相機(jī)識別為異物，將合格品誤剔。同時(shí)產(chǎn)品中的透明異物無論采用人工檢驗(yàn)或是全自動設(shè)備檢驗(yàn)，都有一定的漏檢率。特別是在產(chǎn)品昂貴的生物制藥領(lǐng)域，由于藥物性質(zhì)而使燈檢過程常受氣泡干擾。因此，在生物制品檢測方面，藥廠遇到如下挑戰(zhàn)：

圖1 通過圖像減法判斷液體中的異物

●怎樣實(shí)現(xiàn)高檢出率，確保生物制品對患者安全；

●怎樣最大限度地減少誤剔率，以降低產(chǎn)品的漏檢率，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

為了應(yīng)對上述問題，德國賽登納德機(jī)械制造有限公司經(jīng)多年研發(fā)，于2018年推出一種專利的氣泡識別技術(shù)Bubble-X，它能可靠地將氣泡或透明異物與顆粒物區(qū)分開來。氣泡識別技術(shù)利用光的折射原理，當(dāng)光線穿過液體，檢測到顆粒或氣體投射的偏差。燈檢機(jī)的3種光源可顯示出3種不同的顏色：紅、綠、藍(lán)。它們分別由特殊排列的鏡頭操控，這樣可使得光不受阻礙地通過液體，只有來自中央綠色照明的光才會擊中相機(jī)的探測器。普通的顆粒物會擋住光線，透明的顆粒物則改變光的方向。當(dāng)使用光照的光譜編碼時(shí)，玻璃和空氣的折射特性導(dǎo)致顏色變化，氣泡與玻璃顆粒的折射成像結(jié)果相反。在這種情況下，將出現(xiàn)3種不同的顏色圖案，便于相機(jī)進(jìn)行區(qū)分。專利的氣泡識別技術(shù)Bubble-X能可靠地檢測出氣泡，顯著降低剔廢率（如圖2所示）。

圖2 利用氣泡識別Bubble-X專利技術(shù)提高異物檢出率

圖3 賽登納德翻轉(zhuǎn)倒置模塊

在規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)，除了氣泡干擾，還有一類問題在全自動燈檢過程中十分常見，例如，西林瓶肩部、頸部或側(cè)壁的液滴對檢測的干擾，使得膠塞缺陷無法得到檢驗(yàn)；安瓿瓶瓶肩和頭部藥液掛壁對檢測的干擾，使得部分用戶只得關(guān)閉側(cè)壁檢驗(yàn)工位。這樣就導(dǎo)致了燈檢過程中的誤剔率明顯增加。

針對這類問題，賽登納德在全自動燈檢機(jī)上，增加了翻轉(zhuǎn)倒置模塊（如圖3所示）。在容器被旋轉(zhuǎn)前，幾個星輪將它抬起并轉(zhuǎn)180°，使容器的肩頸部充滿液體，且無液滴存在。利用翻轉(zhuǎn)倒置技術(shù)檢驗(yàn)?zāi)z塞，檢驗(yàn)角度增大，對指定部位的檢驗(yàn)更準(zhǔn)確，在特殊光照下可區(qū)分出膠塞內(nèi)表面的氣泡和異物（如圖4所示）。

圖5 專利的3D燈檢技術(shù)檢測高黏稠產(chǎn)品中的異物

另一種難檢出異物的產(chǎn)品是高黏稠產(chǎn)品，比如置于注射器中的透明質(zhì)酸鈉。因?yàn)橥ǔ５臋z測方法只能可靠地檢測出液體中的顆粒物。常規(guī)相機(jī)檢查會根據(jù)位置變化來識別液體產(chǎn)品中的顆粒物，將容器高速旋轉(zhuǎn)后急停，液體和顆粒仍在運(yùn)動，而外部的印記、劃痕和污染則不再移動，因此可以通過圖像減法，清楚地區(qū)分出內(nèi)容物中顆粒。而對于高黏稠的產(chǎn)品，由于無法通過旋轉(zhuǎn)來移動容器中的內(nèi)容物，因此上述檢測方法并不適用。

圖4 利用翻轉(zhuǎn)倒置模塊能更精確檢測容器肩頸部和膠塞

賽登納德推出革命性的3D檢測技術(shù)，能有效檢測出高黏稠產(chǎn)品中的異物（如圖5所示）。常規(guī)檢測法被擴(kuò)展到了3D：高精度的處理、高分辨率相機(jī)的交互作用和創(chuàng)新的計(jì)算方法可有效識別出高黏稠產(chǎn)品中的顆粒物。在3D檢測的第一階段，相機(jī)拍攝第一張圖像。為了能夠區(qū)分容器內(nèi)部和外部的顆粒物，生成了兩個虛擬圖像。假定在真實(shí)的圖像中可見的所有顆粒物都在容器背面的外部，進(jìn)行計(jì)算以查看旋轉(zhuǎn)一定角度后圖像的外觀。在下一階段，假定來自真實(shí)相機(jī)圖像的所有顆粒物都位于容器的前表面，經(jīng)過相同角度的旋轉(zhuǎn)后，圖像看起來像前表面生成的虛擬圖像。接下來按照定義的角度真正旋轉(zhuǎn)容器，相機(jī)拍下第二張真實(shí)的圖像，并將此圖與兩個虛擬圖像進(jìn)行比較。如果相機(jī)圖像上的顆粒物與虛擬圖像之一中的顆粒物相匹配，那么該顆粒物位于容器外表面的假設(shè)就是正確的。系統(tǒng)在圖像上將這個顆粒物進(jìn)行消除。重復(fù)上述步驟，直到按序檢查完整個容器圓周為止。在所得圖像中，僅顯示未消除的顆粒物，這些就是在消除過程中能確定在容器內(nèi)部的異物。

在燈檢技術(shù)創(chuàng)新的道路上，德國賽登納德從未停止腳步。憑借125年的開發(fā)制造燈檢設(shè)備及燈檢應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)，賽登納德在處理各種藥品容器和工業(yè)圖像處理方面的經(jīng)驗(yàn)確保了系統(tǒng)的安全性、成本效益和可靠性。