中藥硬膠囊劑脆碎度改善研究

文/ 劉冬生，尚海賓，石夢花

本文以百令膠囊為例，研究改善中藥硬膠囊劑脆碎度的方法——通過篩選合適比例皮骨混合膠和更優(yōu)骨膠廠家，將各種明膠膠囊填充百令菌粉，在不同條件下存放不同時間后，對其脆碎度進行考察。

中藥膠囊劑藥粉含水量低，吸濕性較強，容易吸收膠囊殼水分，引起膠囊脆碎[1]，這是中藥硬膠囊劑長久以來一直存在的一個無法克服的質(zhì)量瑕疵。

本試驗重點考察了明膠的不同凝凍強度[2,3]、粘度以及膠囊殼的壁厚[4]對脆碎度的影響。

明膠有骨膠和皮膠[5]，均可用于空心膠囊的生產(chǎn)。明膠生產(chǎn)方法有傳統(tǒng)的酸法、堿法和鹽堿法[6,7]，還有新型的酶法[8]。目前80%以上國內(nèi)明膠的生產(chǎn)均采用堿法。因此本試驗從以下兩個方面開展了研究：一是篩選合適比例的皮骨混合膠，重點研究了皮骨混合明膠膠囊（7:3）（即70皮:30%骨）、皮骨混合明膠膠囊（3:7）（即30%皮:70%骨）和皮骨混合明膠膠囊（2:8）（20%皮:80%骨），考察其膠囊脆碎度；二是篩選更優(yōu)的骨膠生產(chǎn)廠家，重點研究了其他傳統(tǒng)工藝純骨明膠生產(chǎn)廠家純骨明膠膠囊DBG-F，以及新型酶法純骨明膠寧夏鑫浩源酶法純骨明膠膠囊的脆碎度。

通過對比現(xiàn)用的純骨明膠百令膠囊的脆碎度，尋找百令膠囊脆碎度改善最優(yōu)的方案，從而為中藥硬膠囊劑脆碎度改善研究提供重要依據(jù)。

1 儀器與試藥

儀器：GKF2000S型膠囊填充機［博世包裝技術（杭州）有限公司］；B1440I型泡罩包裝機［烏曼包裝技術（上海）有限公司］；SHH-250SD型藥品穩(wěn)定性試驗箱（重慶市永生實驗儀器廠）；BCD-521WDPW型冰箱（青島海爾股份有限公司）；膠囊脆碎度檢測儀。

試藥（第一階段）：發(fā)酵冬蟲夏草菌粉（杭州中美華東制藥有限公司，批號：17111622BL）；0#加長羅賽洛純骨明膠膠囊（安徽黃山膠囊股份有限公司，批號：1803032）的原料來源為羅賽洛純骨明膠［羅賽洛（廣東）明膠有限公司，批號：Y171216］；0#加長皮骨混合明膠膠囊（2:8）（安徽黃山膠囊股份有限公司，批號：1801185）的原料來源為羅賽洛純皮明膠［羅賽洛（溫州）明膠有限公司，批號：1573369］和羅賽洛純骨明膠［羅賽洛（廣東）明膠有限公司，批號：Y171116］；0#加長純骨明膠膠囊DBG-F（安徽黃山膠囊股份有限公司，批號：1802117）的原料來源為純骨明膠膠囊DBG-F（東寶生物技術股份有限公司，批號：Y171210）；0#加長寧夏酶法純骨明膠膠囊（安徽黃山膠囊股份有限公司，批號：1802118）的原料來源為（寧夏鑫浩源明膠有限公司，批號：Y170503）。

試藥（第二階段）：發(fā)酵冬蟲夏草菌粉（杭州中美華東制藥有限公司，批號：18053222BL）；0#加長皮骨混合明膠膠囊（7:3）（安徽黃山膠囊股份有限公司，批號：1808093）和0#加長皮骨混合明膠膠囊（3:7）（安徽黃山膠囊股份有限公司，批號：1808094）的原料來源均為羅賽洛純皮明膠［羅賽洛（溫州）明膠有限公司，批號：180509］和羅賽洛純骨明膠［羅賽洛（廣東）明膠有限公司，批號：Y170106］；0#加長羅賽洛純骨明膠膠囊（安徽黃山膠囊股份有限公司，批號：1810061）的原料來源為羅賽洛純骨明膠［羅賽洛（廣東）明膠有限公司，批號：Y180712］。

2 方法與結果

將合格的現(xiàn)用羅賽洛純骨明膠膠囊、純骨明膠膠囊DBG-F、寧夏酶法純骨明膠膠囊以及羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（2:8）、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）和羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）填充百令菌粉后，分別在常溫、長期穩(wěn)定性、低溫低濕3種條件下存放不同時間后，對其分別進行脆碎度考察。

試驗分為2個階段。

第一階段考察對象為羅賽洛純骨明膠膠囊、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（2:8）、純骨明膠膠囊DBG-F和寧夏酶法純骨明膠膠囊4個樣品，考察時間點為第0月、第1月、第2月、第3月、第4月，以及第6月，對各條件下、各樣品分別進行第0～6月合計，并做折線圖，優(yōu)選出脆碎度最優(yōu)的明膠。

第二階段考察對象為羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）和羅賽洛純骨明膠膠囊3個樣品，方法同上。

將第一階段試驗優(yōu)選出的明膠膠囊脆碎度與第二階段試驗進行比較，得出本試驗最優(yōu)明膠膠囊。并綜合考慮各方面因素，有選擇地應用于生產(chǎn)。

本試驗用到的脆碎度考察方法[9]為以下3種。

空心膠囊脆碎度考察：取樣品50粒，立即分別逐粒放入直立在木板（厚度2 cm）上的玻璃管內(nèi)，該玻璃管內(nèi)徑為26 mm（因百令膠囊所用空心膠囊為0#加長，《中國藥典》玻璃管直徑24 mm不夠大，故改用26 mm，以下填充菌粉后膠囊20 g砝碼脆碎度和50 g砝碼脆碎度測定方法同理），長為200 mm，將重量為20 g的圓柱形砝碼（聚四氟乙烯材質(zhì)，直徑為22 mm）從玻璃管口處自由落下，視膠囊是否破裂。

填充菌粉后膠囊20 g砝碼脆碎度考察：取樣品450粒，立即分別逐粒放入直立在木板上的玻璃管內(nèi)，將重量為20 g的圓柱形砝碼從玻璃管口處自由落下，視膠囊是否破裂。

填充菌粉后膠囊50 g砝碼脆碎度考察：取樣品450粒，立即分別逐粒放入直立在木板上的玻璃管內(nèi)，將重量為50 g的圓柱形砝碼（聚四氟乙烯材質(zhì)，直徑為20 mm）從玻璃管口處自由落下，視膠囊是否破裂。

2.1 第一階段試驗

第一階段考察對象為羅賽洛純骨明膠膠囊、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（2:8）、純骨明膠膠囊DBG-F和寧夏酶法純骨明膠膠囊四個樣品。對各樣品明膠空心膠囊（50粒，20 g）進行脆碎度檢測，并用同一批發(fā)酵冬蟲夏草菌粉對其進行填充，檢測上機合格率。結果見表1-1。

表1-1 第一階段試驗樣品信息

表1-2 樣品存放具體條件

表2-1 第一階段試驗常溫樣品脆碎度

鋁塑包裝好后，分別在3種條件下存放，并于第0月、第1月、第2月、第3月、第4月，以及第6月分別取樣，取樣品450粒進行20 g砝碼脆碎度考察，取樣品450粒進行50 g砝碼脆碎度考察。存放具體條件見表1-2。

2.1.1 常溫條件

常溫條件下存放，于第0月、第1月、第2月、第3月、第4月，以及第6月對羅賽洛純骨明膠膠囊、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（2:8）、純骨明膠膠囊DBG-F和寧夏酶法純骨明膠膠囊4個樣品分別取樣，取樣品450粒進行20 g砝碼脆碎度考察，取樣品450粒進行50 g砝碼脆碎度考察。結果見表2-1。

可見，在常溫條件下，無論是20 g砝碼還是50 g砝碼，純骨明膠膠囊DBG-F（DBG-F）的脆碎度都優(yōu)于其他膠囊，寧夏酶法純骨明膠膠囊（NXM-F）和羅賽洛純骨明膠膠囊（LSL-F）其次，羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（2:8）（LSLH-F）脆碎度最差。

第0～6月合計［50g砝碼測定下（20g砝碼測定下各樣品脆碎度均較小，統(tǒng)計學意義較小，下同）］，純骨明膠膠囊DBG-F（DBG-F）比羅賽洛純骨明膠膠囊（LSL-F）的脆碎度優(yōu)（低）（75-39）/75即48%。

圖1-1 第一階段試驗常溫20 g砝碼各樣品脆碎度比較

圖1-2 第一階段試驗常溫50 g砝碼各樣品脆碎度比較

圖1-3 第一階段試驗長期穩(wěn)定性20 g砝碼各樣品脆碎度比較

圖1-4 第一階段試驗長期穩(wěn)定性50 g砝碼各樣品脆碎度比較

表2-2 第一階段試驗長期穩(wěn)定性樣品脆碎度

20 g砝碼脆碎度比較見圖1-1，50 g砝碼脆碎度比較見圖1-2。

2.1.2 長期穩(wěn)定性條件

長期穩(wěn)定性條件下存放，于第0月、第1月、第2月、第3月、第4月，以及第6月對羅賽洛純骨明膠膠囊、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（2:8）、純骨明膠膠囊DBG-F和寧夏酶法純骨明膠膠囊4個樣品分別取樣，取樣品450粒進行20 g砝碼脆碎度考察，取樣品450粒進行50 g砝碼脆碎度考察。結果見表2-2。

在長期穩(wěn)定性條件下，各樣品20 g砝碼脆碎度均不大，故規(guī)律性不大。50 g砝碼測定結果顯示，純骨明膠膠囊DBG-F（DBG-F）的脆碎度最優(yōu)，寧夏酶法純骨明膠膠囊（NXM-F）其次，羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（2:8）（LSLH-F）和羅賽洛純骨明膠膠囊（LSL-F）最差。

表2-3 第一階段試驗低溫低濕樣品脆碎度

圖1-5 第一階段試驗低溫低濕20 g砝碼各樣品脆碎度比較

圖1-6 第一階段試驗低溫低濕50 g砝碼各樣品脆碎度比較

第0～6月合計（50 g砝碼測定下），純骨明膠膠囊DBG-F（DBG-F）比羅賽洛純骨明膠膠囊（LSL-F）的脆碎度優(yōu)（低）（100-60）/100即40%。

20 g砝碼脆碎度比較見圖1-3，50 g砝碼脆碎度比較見圖1-4。

2.1.3 低溫低濕條件

低溫低濕條件下存放，于第0月、第1月、第2月、第3月、第4月，以及第6月對羅賽洛純骨明膠膠囊、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（2:8）、純骨明膠膠囊DBG-F和寧夏酶法純骨明膠膠囊4個樣品分別取樣，取樣品450粒進行20 g砝碼脆碎度考察，取樣品450粒進行50 g砝碼脆碎度考察。結果見表2-3。

在低溫低濕條件下，各樣品20 g砝碼脆碎度均不大，故規(guī)律性不大。50 g砝碼測定結果顯示，純骨明膠膠囊DBG-F（DBG-F）脆碎度最優(yōu)，其次是寧夏酶法純骨明膠膠囊和羅賽洛純骨明膠膠囊，羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（2:8）（LSLH-F）最差。

第0～6月合計（50 g砝碼測定下），純骨明膠膠囊DBG-F（DBG-F）比羅賽洛純骨明膠膠囊（LSL-F）的脆碎度優(yōu)（低）（61-37）/61即39%。

20 g砝碼脆碎度比較見圖1-5，50 g砝碼脆碎度比較見圖1-6。

2.1.4 第一階段試驗討論

從第0～6月合計及折線圖來看，羅賽洛純骨明膠膠囊、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（2:8）、純骨明膠膠囊DBG-F和寧夏酶法純骨明膠膠囊這4種樣品中，純骨明膠膠囊DBG-F脆碎度最優(yōu)，寧夏新型酶法純骨明膠膠囊在脆碎度改善上并沒有特別明顯的優(yōu)勢，羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（2:8）沒有達到改善膠囊脆碎度的預期效果，甚至比現(xiàn)用羅賽洛純骨明膠膠囊還差。

第一階段優(yōu)選出的純骨明膠膠囊DBG-F，從第0～6月合計（50 g砝碼測定下）來看，優(yōu)于現(xiàn)用羅賽洛純骨明膠膠囊脆碎度的程度分別為：常溫條件下48%；長期穩(wěn)定性條件下40%；低溫低濕條件下39%。

2.2 第二階段試驗

第二階段考察對象為羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）和羅賽洛純骨明膠膠囊3個樣品。對各樣品明膠空心膠囊（20 g，50粒）進行脆碎度檢測，并用同一批發(fā)酵冬蟲夏草菌粉對其進行填充，檢測上機合格率。結果見表3-1。

鋁塑包裝好后，分別在3種條件下存放，并于第0月、第1月、第2月、第3月、第4月，以及第6月分別取樣，取樣品450粒進行20 g砝碼脆碎度考察，取樣品450粒進行50 g砝碼脆碎度考察。存放條件同2.1。

表3-1 第二階段試驗樣品信息

表4-1 第二階段試驗常溫樣品脆碎度

圖2-1 第二階段常溫20 g砝碼各樣品脆碎度比較

圖2-2 第二階段常溫50 g砝碼各樣品脆碎度比較

表4-2 第二階段試驗長期穩(wěn)定性樣品脆碎度

圖2-3 第二階段長期穩(wěn)定性20 g砝碼各樣品脆碎度比較

圖2-4 第二階段長期穩(wěn)定性50 g砝碼各樣品脆碎度比較

2.2.1 常溫條件

常溫條件下存放，于第0月、第1月、第2月、第3月、第4月，以及第6月對羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）和羅賽洛純骨明膠膠囊3個樣品分別取樣，取樣品450粒進行20 g砝碼脆碎度考察，取樣品450粒進行50 g砝碼脆碎度考察。結果見表4-1。

在常溫條件下，無論是20 g砝碼還是50 g砝碼，羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）脆碎度相差不大，均明顯優(yōu)于羅賽洛純骨明膠膠囊。

第0～6月合計（50 g砝碼測定下），羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）比羅賽洛純骨明膠膠囊的脆碎度分別優(yōu)（低）（155-62）/155即60%，和（155-66）/155即57%。

20 g砝碼脆碎度比較見圖2-1，50g砝碼脆碎度比較見圖2-2。

2.2.2 長期穩(wěn)定性條件

長期穩(wěn)定性條件下存放，于第0月、第1月、第2月、第3月、第4月，以及第6月對羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）和羅賽洛純骨明膠膠囊3個樣品分別取樣，取樣品450粒進行20 g砝碼脆碎度考察，取樣品450粒進行50 g砝碼脆碎度考察。結果見表4-2。

在長期穩(wěn)定性條件下，無論是20 g砝碼還是50 g砝碼，羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）脆碎度相差不大，均明顯優(yōu)于羅賽洛純骨明膠膠囊。

第0～6月合計（50 g砝碼測定下），羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）比羅賽洛純骨明膠膠囊的脆碎度分別優(yōu)（低）（178-78）/178即56%，和（178-77）/178即57%。

20 g砝碼脆碎度比較見圖2-3，50 g砝碼脆碎度比較見圖2-4。

2.2.3 低溫低濕條件

低溫低濕條件下存放，于第0、1、2、3、4、6月對羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）和羅賽洛純骨明膠膠囊3個樣品分別取樣，取樣品450粒進行20 g砝碼脆碎度考察，取樣品450粒進行50 g砝碼脆碎度考察。結果見表4-3。

低溫低濕條件下，無論是20 g砝碼還是50 g砝碼，羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）脆碎度相差不大，均明顯優(yōu)于羅賽洛純骨明膠膠囊。

第0～6月合計（50 g砝碼測定下），羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）比羅賽洛純骨明膠膠囊的脆碎度分別優(yōu)（低）（115-40）/115即65%，和（115-57）/115即50%。

20 g砝碼脆碎度比較見圖2-5，50 g砝碼脆碎度比較見圖2-6。

2.2.4 第二階段試驗討論

從第0～6月合計及折線圖來看，無論是羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）還是羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7），其脆碎度都明顯優(yōu)于現(xiàn)用羅賽洛純骨明膠膠囊。

表4-3 第二階段試驗低溫低濕樣品脆碎度

圖2-5 第二階段低溫低濕20g砝碼各樣品脆碎度比較

圖2-6 第二階段低溫低濕50g砝碼各樣品脆碎度比較

第二階段優(yōu)選出的羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）和羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7），從第0～6月合計（50 g砝碼測定下）來看，優(yōu)于現(xiàn)用羅賽洛純骨明膠膠囊脆碎度的程度分別為：常溫條件下，60%和57%；長期穩(wěn)定性條件下，56%和57%；低溫低濕條件下，65%和50%。

3 討論

純骨明膠膠囊DBG-F、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）和羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7）用于百令膠囊生產(chǎn)中，能大大改善百令膠囊脆碎度。而寧夏新型酶法純骨明膠膠囊在脆碎度改善上并沒有特別明顯的優(yōu)勢。羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（2:8）沒有達到改善膠囊脆碎度的預期效果，甚至比現(xiàn)用羅賽洛純骨明膠膠囊還差。

從兩階段第0～6月合計50g砝碼測定下（20g砝碼測定下各樣品脆碎度均較小，統(tǒng)計學意義較小）來看，使用純骨明膠膠囊DBG-F、羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（7:3）和羅賽洛皮骨混合明膠膠囊（3:7），比使用現(xiàn)用羅賽洛純骨明膠脆碎度均顯著降低，降幅分別為：常溫條件下48%、60%和57%；長期穩(wěn)定性條件下40%、56%和57%；低溫低濕條件下39%、65%和50%。