維生素D缺乏與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

王園園　崔建國(guó)　馬慧　張清潭

【摘要】根據(jù)美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南，維生素D水平通常用血清25?羥維生素D3（25?（OH）D3）來(lái)評(píng)估，其小于20 ng·ml-1為缺乏，大于30 ng·ml-1為最佳。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)維生素D缺乏與冠心病的患病率和死亡率密切相關(guān)。其通過(guò)數(shù)種機(jī)制包括增加鈣積分、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥、增加動(dòng)脈僵硬度、激活血小板而加速動(dòng)脈粥樣硬化。另外，維生素D水平與冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高齡、高血壓、糖尿病和高甘油三酯血癥呈負(fù)相關(guān)。本文對(duì)維生素D缺乏與冠心病及其傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的近期研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】維生素D;維生素D缺乏;冠心病;危險(xiǎn)因素

【中圖分類號(hào)】R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2020.7..03

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（CHD）是以動(dòng)脈粥樣硬化病變?yōu)榛A(chǔ)的一組疾病，也是臨床上老年患者中常見的一種心肌缺血型心臟病。由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的復(fù)雜性和多變性，治療應(yīng)該針對(duì)多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)聯(lián)合用藥。近年來(lái)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變形成病理生理機(jī)制的深入研究和大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的獲取使得冠心病藥物治療取得了重要的進(jìn)展[1]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，維生素D缺乏是冠心病的危險(xiǎn)因素，影響了冠心病的患病率及死亡率，在評(píng)估冠心病危險(xiǎn)分層中有預(yù)測(cè)價(jià)值[2]。

1 維生素D

1.1? 維生素D的來(lái)源及代謝

維生素D除了10%～20%從食物中攝取之外，80%～90%是通過(guò)紫外線對(duì)皮膚的照射由7?脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變而來(lái)，然后在肝臟通過(guò)25?羥化酶轉(zhuǎn)變成25?羥維生素D3，再經(jīng)過(guò)腎臟及腎外組織（如心肌、血管等）1α?羥化酶的作用，形成具有生物活性的1，25?二羥維生素D3。在血液中維生素D及其代謝產(chǎn)物與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合物被運(yùn)送至靶細(xì)胞，通過(guò)維生素D受體調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化與凋亡。

1.2? 維生素D受體

維生素D受體在本質(zhì)上是核受體超家族中的一種配體依賴性核轉(zhuǎn)錄因子，其介導(dǎo)的生物學(xué)作用具有高度的細(xì)胞特異性，不同組織細(xì)胞中維生素D受體靶基因差異較大。維生素D受體在整個(gè)心血管系統(tǒng)中廣泛分布，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的維生素D受體激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因啟動(dòng)子區(qū)域的反應(yīng)元件從而影響血管生成。

2 維生素D缺乏與冠心病的研究現(xiàn)狀

2.1? 維生素D缺乏的發(fā)生率及在冠心病的作用機(jī)制

根據(jù)美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南，人血清中25?羥維生素D3含量小于10 ng·ml-1為嚴(yán)重缺乏，11～20 ng·ml-1為缺乏，21～29 ng·ml-1為不足，大于30 ng·ml-1為最佳[3]。最近的流行病學(xué)研究表明，全世界50%人口為維生素D不足，約10億人面臨維生素D缺乏的問題[4]。在冠心病患者中維生素D缺乏更加普遍，一項(xiàng)經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病研究顯示，80%的患者為維生素D缺乏，25?羥維生素D3的平均水平僅為14.89±9.1 ng·ml-1[5]。維生素D通過(guò)與巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞等免疫細(xì)胞上的維生素D受體結(jié)合延緩炎性反應(yīng)促使的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展，其作用機(jī)制可能涉及以下幾個(gè)方面[6-7]：⑴1，25?二羥維生素D3可以抑制巨噬細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白膽固醇來(lái)減少泡沫細(xì)胞的形成;⑵維生素D可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性抗動(dòng)脈粥樣硬化因子一氧化氮（NO），防止氧化應(yīng)激及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡發(fā)生，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制促炎因子的分泌;⑶維生素D可通過(guò)抑制前列腺素和環(huán)氧合酶，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子，減少細(xì)胞因子誘導(dǎo)粘附因子的表達(dá)，降低基質(zhì)金屬蛋白酶?9以抑制炎癥;⑷維生素D缺乏可能促進(jìn)冠狀動(dòng)脈鈣化，增加動(dòng)脈的僵硬度，而動(dòng)脈僵硬度是全身動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志;⑸1，25?二羥維生素D3可以減弱血小板的激活和血管細(xì)胞粘附因子?1和基質(zhì)金屬蛋白酶?1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)。

2.2? 維生素D缺乏與冠心病關(guān)系的相關(guān)臨床研究

在冠脈造影正常或近正常的心絞痛患者中，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與冠狀動(dòng)脈慢血流、內(nèi)皮功能障礙、亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)[8]。Syal等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)存在血管病變的患者中，與25（OH）D3>20 ng·ml-1相比，25（OH）D3 <20 ng·ml-1在兩或三支血管病變和彌漫性血管病變的患者中更為普遍（53%vs.38%，P=0.03;56%vs.38%，P=0.03）。此外，在25（OH）D3水平較低的患者中，涉及的冠狀動(dòng)脈血管病變數(shù)也較高（1.78±0.76vs.1.24±0.43，P=0.05）。Leong L.Ng等[9]對(duì)1259例急性心肌梗死患者隨訪觀察550天，證明：維生素D水平是急性心肌梗死后主要不良事件，如心衰住院率、急性心肌梗死復(fù)發(fā)的預(yù)后指標(biāo)，25（OH）D3 >7.3 ng·ml-1時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)降低約40%。第三次美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查（the Third National Health and Nutrition Examination Survey， NHANES Ⅲ）顯示，與25?羥維生素D3值小于10 ng·ml-1的老年人相比，大于40 ng·ml-1的老年人死亡風(fēng)險(xiǎn)低45%（HR，0.55; CI，0.34～0.88），其中心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)降低尤為明顯[10]。James L[11]等對(duì)14261名患者檢測(cè)維生素D濃度，進(jìn)行多元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏是全因死亡率的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR，2.64;CI，1.901～3.662）。Zittermann[12]等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平在30～50 ng·ml-1時(shí)，心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)最低。當(dāng)然，觀察性研究不能證明低25?羥維生素D3水平是導(dǎo)致更高死亡率的原因，還有如行動(dòng)不便、營(yíng)養(yǎng)不良、肥胖等其他潛在危險(xiǎn)因素。

3 維生素D缺乏與冠心病的危險(xiǎn)因素

3.1? 維生素D缺乏與年齡、性別

一項(xiàng)對(duì)1478例居民的調(diào)查研究顯示，濟(jì)南城鎮(zhèn)居民普遍存在維生素D缺乏或不足，以老年人群及其女性較為嚴(yán)重[13]。老年人容易出現(xiàn)維生素D缺乏，其最常見的原因是皮膚對(duì)紫外線的響應(yīng)能力降低了，其次是戶外運(yùn)動(dòng)減少了。如果肝腎功能不全，那么維生素D在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化和重吸收過(guò)程也將受到阻礙。另外，由于絕經(jīng)期或老齡化的骨量丟失，對(duì)維生素D和鈣的需求量也相應(yīng)地增大。

3.2? 維生素D缺乏與肥胖

美國(guó)的一項(xiàng)橫斷面研究表明，肥胖人群中維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2倍[14]。肥胖作為一種慢性、長(zhǎng)期、低強(qiáng)度炎癥狀態(tài)，已經(jīng)被證明與維生素D缺乏密切相關(guān)。一方面，維生素D缺乏不僅干擾對(duì)脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子的抑制，還可能干擾瘦素的功能，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)度積累、脂肪細(xì)胞肥大和繼而引起的炎癥;另一方面，超重的人可能更喜歡室內(nèi)活動(dòng)，接受了更少的陽(yáng)光照射，導(dǎo)致維生素D的合成減少，并且多余的脂肪組織可以吸收和貯存維生素D，使循環(huán)維生素D減少，降低了維生素D的生物利用度。肥胖人群的血漿甘油三酯及膽固醇常升高，有研究表明，維生素D缺乏還與脂質(zhì)譜受損相關(guān)[14]。

3.3? 維生素D缺乏與高血壓

一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)4年隨訪研究顯示，與維生素D>15 ng·ml-1的女性相比，維生素D<15 ng·ml-1的女性發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)高出了3倍，在男性中差別更加明顯[15]。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床試驗(yàn)，大量證據(jù)表明，維生素D通過(guò)腎素?血管緊張素?醛固酮軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)血壓。被敲除維生素D的小鼠增強(qiáng)了腎素的表達(dá)，增多了血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，從而出現(xiàn)了血壓升高和心室肥厚[16]。在高血壓患者中，骨化三醇通過(guò)下調(diào)血管緊張素受體亞型1和抑制氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)腎血管功能[17]。然而，Antoine Cremer等[18]對(duì)高血壓患者進(jìn)行歷時(shí)2年的前瞻性研究顯示，盡管80%的患者25?羥維生素D3<25 ng·ml-1，但是25?羥維生素D3水平與收縮壓、舒張壓、腎素、醛固酮無(wú)顯著相關(guān)性。

3.4? 維生素D缺乏與糖尿病及糖耐量異常

胰島β細(xì)胞上存在維生素D受體，維生素D參與了體內(nèi)葡萄糖代謝，其缺乏促使葡萄糖調(diào)節(jié)異常并增加2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制包括胰島素抵抗、β細(xì)胞功能受損和糖耐量受損[19]。并且有研究進(jìn)一步表明，血清25?羥維生素D3水平每升高4 ng·ml-1，2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)降低4%[20]。維生素D缺乏還與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)，如神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變[21]。一項(xiàng)對(duì)2607名糖尿病患者隨訪8.5年的開放隊(duì)列研究顯示，血清25?羥維生素D3還是2型糖尿病患者未來(lái)患冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[22]。

4 結(jié) 語(yǔ)

維生素D缺乏與冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，兩者相互影響，共同促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。維生素D缺乏作為可改變的危險(xiǎn)因素，對(duì)其深入認(rèn)識(shí)并實(shí)施早期治療干預(yù)，可能會(huì)延緩冠狀動(dòng)脈病變的進(jìn)展，綜合控制各種危險(xiǎn)因素，對(duì)于冠心病的預(yù)防和改善預(yù)后極為重要。未來(lái)的研究應(yīng)著重如下方面：維生素D及代謝產(chǎn)物的相關(guān)基因的有關(guān)研究;維生素D對(duì)冠心病相關(guān)病理生理及藥理學(xué)研究;維生素D對(duì)冠心病預(yù)防和治療的最佳劑量。

參考文獻(xiàn)

[1] 胡大一，孫藝紅.冠心病藥物治療的最新進(jìn)展和展望[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26（2）：88-91.

[2] 宋文信，黃國(guó)鵬，劉代菊，等.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者體內(nèi)維生素D水平變化的研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2016，45（16）：2250-2251.

[3] Holick MF，Binkley NC，Bischoff-Ferrari HA，et al.Evaluation，treatment，and prevention of vitamin D deficiency：an Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（7）：1911-1930.

[4] Hoseinzadeh E，Taha P，Wei C，et al.The impact of air pollutants，UV exposure and geographic location on vitamin D deficiency[J].Food Chem Toxicol，2018，113（）：241-254.

[5] Syal SK，Kapoor A，Bhatia E，et al.Vitamin D deficiency，coronary artery disease，and endothelial dysfunction：observations from a coronary angiographic study in Indian patients[J].J Invasive Cardiol，2012，24（8）：385-389.

[6] Zanetti M，Harris SS.Ability of vitamin D to reduce inflammation in adults without acute illness[J].Nutr Rev，2014，72（2）：95-98.

[7] Malik R，Aneni EC，Roberson L，et al.Measuring coronary artery calcification：is serum vitamin D relevant？[J].Atherosclerosis，2014，237（2）：734-738.

[8] Oz F，Cizgici AY，Oflaz H，et al.Impact of vitamin D insufficiency on the epicardial coronary flow velocity and endothelial function[J].Coron Artery Dis，2013，24（5）：392-397.

[9] Rodriguez G，Starr AZ，Czernuszewicz GZ，et al.Determinants of plasma vitamin D levels in patients with acute coronary syndromes[J].Int J Cardiol，2011，41（12）：1299-1309.

[10] Ginde AA，Scragg R，Schwartz RS.Prospective study of serum 25-hydroxyvitamin D level，cardiovascular disease mortality，and all-cause mortality in older US adults[J].J Am Geriatr Soc，2009，57（9）：1595-1603.

[11] Vacek JL，Vanga SR，Good M，et al.Vitamin D deficiency and supplementation and relation to cardiovascular health[J].Am J Cardiol，2012，109（3）：359-363.

[12] Zittermann A，Iodice S，Pilz S，et al.Vitamin D deficiency and mortality risk in the general population：a meta-analysis of prospective cohort studies[J].Am J Clin Nutr，2012，95（1）：91-100.

[13] 康東紅，郭 濤，王 燕，等.濟(jì)南城鎮(zhèn)居民維生素D水平及分布[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2014，33：429-432.

[14] Forrest KY.Prevalence and correlates of vitamin D deficiency in US adults[J].Nutr Res，2011，31（1）：48-54.

[15] Forman JP，Giovannucci E，Holmes MD，et al.Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension[J].Hypertension，2007，49（5）：1063-1069.

[16] Chen S，Law CS，Grigsby CL，et al.Cardiomyocyte-specific deletion of the vitamin D receptor gene results in cardiac hypertrophy[J].Circulation，2011，124（17）：1838-1847.

[17] Dong J，Wong SL，Lau CW，et al.Calcitriol protects renovascular function in hypertension by down-regulating angiotensin II type 1 receptors and reducing oxidative stress[J].Eur Heart J，2012，33（23）：2980-2990.

[18] Cremer A，Tambosco C，Corcuff JB，et al.Investigating the association of vitamin D with blood pressure and the renin-angiotensin-aldosterone system in hypertensive subjects：a cross-sectional prospective study[J].J Hum Hypertens，2018，32（2）：114-121.

[19] Song Y，Wang L，Pittas AG，et al.Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes：a meta-analysis of prospective studies[J].Diabetes Care，2013，36（5）：1422-1428.

[20] Almetwazi MS，Noor AO，Almasri DM，et al.The association of vitamin D deficiency and glucose control among diabetic patients[J].Saudi Pharm J，2017，25（8）：1179-1183.

[21] Patrick PA，Visintainer PF，Shi Q，et al.Vitamin D and retinopathy in adults with diabetes mellitus[J].Arch Ophthalmol，2012，130（6）：756-760.

[22] Heidari B，Nargesi AA，Hafezi-Nejad N，et al.Assessment of serum 25-hydroxy vitamin D improves coronary heart disease risk stratification in patients with type 2 diabetes[J].Am Heart J，2015，170（3）：573-9.e5.