糖皮質激素治療的天皰瘡患者骨質疏松現狀分析

孫祖鳳 陳京京 朱虹 周敏 溫志華 顧寧琰 張宇 姚煦

中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病研究所過敏與風濕免疫科，南京210042

通信作者：姚煦，Email：dryao_xu@126.com

天皰瘡是一種慢性、復發性、嚴重的自身免疫性皮膚病，糖皮質激素是主要的治療手段，但長期治療會帶來嚴重的并發癥，如骨質疏松等。我們通過調查用糖皮質激素治療的天皰瘡患者骨質疏松的現狀，探討骨質疏松的影響因素，從而提高臨床對骨質疏松的防治效果。

一、研究對象

選取2014 年1 月至2019 年1 月在中國醫學科學院皮膚病醫院住院治療的天皰瘡患者158 例。入選標準：①經臨床、病理和/或直接免疫熒光檢查確診為天皰瘡患者；②年齡超過18 周歲；③有完整的臨床資料，包括身高、體重、病程、治療過程、骨密度檢測等。排除標準：①長期服用雌激素、雄激素，大量應用抗癲癇藥物；②慢性肝炎、嚴重腎功能損害、長期腹瀉、長期臥床、惡性腫瘤發生骨轉移；③有甲狀腺、甲狀旁腺等內分泌系統疾病者。經過篩選，入選101 例，其中男52 例（51.49%），女49 例（48.51%），年齡（50.32±14.51）歲。

二、研究方法

1.臨床資料：收集患者的一般資料、吸煙史（每日吸煙至少1支）、飲酒史（每周飲酒≥1次，每次約合半斤以上白酒，連續≥6 個月）、戶外運動史（每周戶外活動≥4 次，每次≥1 h）、骨折史。天皰瘡治療情況：糖皮質激素應用時間及累積劑量、免疫抑制劑應用與否。合并疾?。焊哐獕骸⑻悄虿?、高脂血癥等。高血壓指既往有高血壓病史或連續測量3 次收縮壓≥140 mmHg 和/或舒張壓≥90 mmHg；糖尿病指既往有糖尿病史或符合以下標準：至少2 次空腹血糖≥7.0 mmol/L，和/或餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L；高脂血癥指既往有高脂血癥史或禁食12～14 h后血脂符合下列標準中的1 項及以上：總膽固醇≥5.72 mmol/L，三酰甘油≥1.7 mmol/L，低密度脂蛋白≥3.64 mmol/L，高密度脂蛋白≤0.91 mmol/L。預防和治療骨質疏松的情況：服用鈣劑、維生素D和雙磷酸鹽情況。

2. 骨密度測定：應用雙能X 線吸收儀（GE Lunar Prodigy，美國通用骨密度儀）測定骨密度，測定部位為腰椎（L2?L4）、股骨頸及全髖骨，以骨礦化密度（g/cm2）表示，并計算骨礦化密度BMD 值。BMD=（骨密度測定值-同種族同性別同齡人骨密度均值）/同種族同性別同齡人骨密度標準差?！?0 歲的男性或絕經后女性患者，BMD＞-1.0為正常，-2.5～-1.0為骨量低下，≤-2.5為骨質疏松；＜50歲的男性患者和絕經前女性BMD＞-2.0為正常，≤-2.0為骨質疏松，骨量低下和骨量正常歸為非骨質疏松［1］。

3.統計學方法：采用R3.5.0軟件（http：//www.r?project.org/）。計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t 檢驗，多因素分析采用非條件Logistic 回歸分析。P＜0.05 認為差異有統計學意義。

三、結果

1. 一般資料：101 例天皰瘡患者中骨質疏松21例，非骨質疏松者80例，包括骨量正常者48例，骨量減少者32 例。骨質疏松組患者年齡明顯高于非骨質疏松組（P＜0.001），糖皮質激素累積量較高（P=0.026），較少患者經常參加戶外活動（P＜0.001），有飲酒史者少（P＜0.001）。性別、體重指數、病程、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙史、骨折發生率在兩組中差異均無統計學意義（表1）。兩組患者血清鈣、磷水平，及血堿性磷酸酶、C 反應蛋白水平檢測均未見異常。

2.天皰瘡患者發生骨質疏松危險因素分析：見表2。年齡與糖皮質激素累積量是發生骨質疏松的危險因素，而戶外活動是保護因素。多因素回歸分析結果同樣發現，年齡和糖皮質激素累積量是危險因素，戶外活動是保護因素。

3.天皰瘡患者骨質疏松的預防和治療情況：骨質疏松組21例均接受了鈣劑加維生素D3治療，13例（61.9%）在此基礎上增加了雙磷酸鹽聯合治療。非骨質疏松組中，74 例（92.5%）接受鈣劑加維生素D3，16例（21.6%）在鈣劑加維生素D3基礎上增加雙磷酸鹽口服預防骨質疏松。

四、討論

骨質疏松是一種以骨量低、骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病。它分為原發性和繼發性二大類，后者主要由影響骨代謝的任何疾病和/或藥物所致，其中藥物以糖皮質激素最常見。糖皮質激素引起的骨質疏松主要機制目前認為與糖皮質激素引起鈣磷代謝紊亂、抑制成骨細胞增殖和分化，促進成骨細胞和骨細胞凋亡，延長破骨細胞的壽命和活性等有關［2］。

國外2 項研究報道，天皰瘡患者骨質疏松發生率分別為32.5%［3］和40.4%［4］，且天皰瘡患者更易發生骨折［3］。最新的一項病例對照研究納入了190例尋常型天皰瘡患者及年齡、性別相匹配的健康對照390 例，結果發現，天皰瘡及系統糖皮質激素治療與骨量低下及骨質疏松均明顯相關［5］。本研究101 例天皰瘡患者，骨質疏松發生率為20.8%，骨質異常（骨量低下和骨質疏松）發生率為52.5%。21例骨質疏松患者平均糖皮質激素累積量達3.33 g，明顯高于非骨質疏松患者（P＜0.05）。多因素回歸分析結果也發現，糖皮質激素累積量是天皰瘡患者發生骨質疏松的危險因素（P＜0.001）。故系統糖皮質激素治療無疑是天皰瘡患者發生骨質疏松的一個重要原因。

表1 骨質疏松組與非骨質疏松組天皰瘡患者各項指標比較

表2 單因素Logistic回歸分析天皰瘡患者發生骨質疏松的危險因素

骨質疏松是一種與增齡相關的骨骼疾病，60 歲以上人群骨質疏松患病率明顯增高，女性尤為突出［1］。本研究多因素回歸分析發現，年齡是患者發生骨質疏松的危險因素（P=0.001）。因此，年齡越大的天皰瘡患者，更應注意骨質疏松的篩查和預防。此外，我們發現，戶外活動是骨質疏松的保護因素。一方面適量運動可增加骨膜下骨沉積，同時增加髖骨及股骨的骨密度［6］，另一方面，戶外日光照射可以增加體內維生素D的合成，促進鈣質吸收。

關于使用糖皮質激素治療的患者骨質疏松的防治，多個指南及文獻指出，服用糖皮質激素同時應給予鈣劑、維生素D 和雙磷酸鹽［7?10］。最新的美國風濕病學會糖皮質激素引起的骨質疏松防治指南指出，對于糖皮質激素治療前無骨質疏松的患者，潑尼松使用劑量≥2.5 mg/d 且持續超過3 個月的所有成年人群，推薦予鈣劑（800 ～1 000 mg/d）、維生素D（600 ～800 U/d），以及改善生活方式（平衡膳食、維持體質量、戒煙等）。同時采用FRAX 工具（https：//www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp）進行骨折風險評估，對于有中高骨折風險的人群，口服雙磷酸鹽治療優于單獨補充鈣劑和維生素D［9］。中國糖皮質激素引起的骨質疏松防治指南有類似推薦，同時指出骨密度檢查有骨量減少或骨質疏松的患者，在排除繼發因素后，應按原發性骨質疏松的治療原則進行規范治療，盡量減少糖皮質激素劑量和療程［8］。本研究21 例骨質疏松患者均給予了鈣劑和維生素D口服，61.9%患者在此基礎上增加了雙磷酸鹽口服，所有患者未進行骨折風險評估。今后應加強對糖皮質激素引起的骨質疏松診療指南的學習，對需要糖皮質激素治療的天皰瘡患者應進行骨折風險評估，對有中高骨折風險的患者應在補充鈣劑和維生素D治療基礎上增加雙磷酸鹽。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突