不伴紅細胞增多的慢性阻塞性肺疾病患者并發肺栓塞的影響因素研究

孫峰，燕存子，夏宇，王在義

本研究價值：

本研究選取不伴紅細胞增多的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者為研究對象，在血常規、凝血功能指標中探索肺栓塞（PE）的危險因素，結果顯示，紅細胞分布寬度（RDW）升高是不伴紅細胞增多（血紅蛋白＜140 g/L）的COPD患者并發PE的危險因素，且RDW與中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）呈正相關，進一步證實炎性反應在COPD并發PE中扮演重要角色。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者較常人更容易發生肺栓塞（PE），由于PE與COPD臨床表現相似，鑒別診斷困難，容易造成漏診［1］。有研究發現，并發PE是導致COPD急性加重的主要原因之一，早期發現可減少COPD患者住院時間，降低死亡率［2］。然而COPD并發PE的機制尚不明確。既往認為COPD并發低氧血癥可以引起繼發性紅細胞增多，血紅蛋白（Hb）升高容易引起PE［3］。可是近年來許多研究發現，有些COPD患者并不合并紅細胞增多，甚至可能合并貧血，這些患者發生PE的危險因素及發生機制尚不明確。本研究通過比較不伴紅細胞增多的單純COPD患者與COPD并發PE患者血常規與凝血功能指標，探討不伴紅細胞增多的COPD患者并發PE的影響因素，進而尋找COPD并發PE的特異性診斷指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性病例對照研究。檢索新疆醫科大學第一附屬醫院電子病歷系統，連續性篩選出2017年1—12月在新疆醫科大學第一附屬醫院呼吸與呼吸危重癥中心住院治療且出院診斷包含“慢性阻塞性肺疾病”的患者，調取其病歷資料。納入標準：（1）COPD符合慢性阻塞性肺疾病全球創議（GOLD）2018年修訂版［4］中的COPD診斷標準：第1秒用力呼氣末容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%；（2）患者均行多層螺旋CT肺血管成像（CTPA）檢查；（3）Hb≤140 g/L。排除標準：（1）未行肺CTPA檢查及肺功能檢查者；（2）合并慢性腎功能不全〔血肌酐（Scr）＞177 μmol/L〕、惡性腫瘤、慢性肝炎、肝硬化、血液病及近3個月有手術史者；（3）有獲得性自身免疫缺陷綜合征或服用免疫抑制劑者；（4）D-二聚體、血常規檢測不全者。本研究通過新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批（批號：20160317-11-201610A）。

1.2 研究方法 按照肺CTPA檢查結果［5］將患者分為并發PE組和單純COPD組。記錄患者的性別、年齡、合并癥、服用抗血小板或抗凝藥物史。采用傾向性評分匹配（PSM）方法，以是否并發PE為因變量，以性別、年齡、合并癥、服用抗血小板或抗凝藥物史為自變量，通過二元Logistic回歸分析估計傾向性評分值，采用1∶1最鄰近原則匹配，卡鉗值為0.05，篩選出基線相同的兩組病例。記錄篩選后并發PE組和單純COPD組患者D-二聚體、血常規檢查結果。并根據公式計算中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR），血小板/淋巴細胞比值（PLR）。D-二聚體及血常規檢查均在入院后48 h內并在接受抗生素、抗凝治療前采血。

1.3 檢測方法

1.3.1 D-二聚體 取5 ml靜脈血于枸櫞酸鈉抗凝管中，混勻后3 000 r/min離心15 min（離心半徑為8 cm），取血清于Eppendorf管中，采用免疫比濁法在BECKMAN COULTER生化分析儀上進行檢測，使用BECKMAN原裝試劑盒，按照說明書操作。

1.3.2 血常規 取2 ml靜脈血于乙二胺四乙酸二鉀抗凝管中，用希斯美康（Sysmex）XE2100血細胞分析儀（日本西斯美康公司產品）測定白細胞計數（WBC）、中性粒細胞計數（N）、淋巴細胞計數（L）、Hb、紅細胞分布寬度（RDW）、血小板計數（PLT）、血小板分布寬度（PDW）。

1.3.3 CTPA檢查 采用美國GE Discovery CT 750 HD CT機進行掃描，層厚及層間距均為5 mm。由肘正中靜脈或貴要靜脈用高壓注射器（德國Ulrich Tennessee XD2003）以3.5 ml/s流速注入濃度為300 mg/ml的碘普羅胺注射液（拜耳醫藥保健有限公司）80 ml。將肺動脈主干設為感興趣區，閾值為80 Hu，達到閾值后延遲12～20 s自動觸發掃描。掃描完成后用ADW4.4工作站對圖像進行后處理、重建，綜合分析。以肺動脈管腔內出現低密度充盈缺損為CTPA檢查診斷PTE的標準［5］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。采用Shapiro-Wilk法進行正態檢驗，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。不符合正態分布的計量資料以〔M（P25，P75）〕表示，兩組比較采用秩和檢驗。影響因素分析采用二元Logistic回歸分析。非正態分布的連續變量采用Spearman秩相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 共納入病例339例，其中單純COPD組289例，并發PE組50例。入選患者年齡41～88歲；男251例，女88例。兩組患者PSM篩選前性別、年齡、合并糖尿病率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者PSM篩選前合并高血壓率、冠心病率及抗血小板或抗凝藥物用藥史比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。兩組患者PSM篩選后性別、年齡、合并癥（糖尿病、高血壓、冠心病）發生率、抗血小板或抗凝藥物用藥史比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。因此采用PSM方法篩選兩組患者，最終得到單純COPD組、并發PE組各50例進行后續研究。

2.2 兩組患者D-二聚體、血常規指標比較 并發PE組患者D-二聚體、N、RDW、NLR高于單純COPD組，L低于單純COPD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者WBC、Hb、PLT、PDW、PLR比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

表1 兩組PSM篩選前一般資料比較Table 1 General information of COPD patients with PE and those without PE before PSM screening

表2 兩組PSM篩選后一般資料比較Table 2 General information of COPD patients with PE and those without PE after PSM screening

表3 兩組患者D-二聚體、血常規指標比較〔M（P25，P75）〕Table 3 D-dimer and routine blood test parameters between COPD patients with PE and those without PE

2.3 不伴紅細胞增多的COPD患者并發PE的影響因素的二元Logistic回歸分析 以不伴紅細胞增多的COPD患者是否并發PE為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析結果中差異有統計學意義的D-二聚體（賦值：連續變量）、RDW（賦值：連續變量）、NLR（賦值：連續變量）為自變量進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，RDW是不伴紅細胞增多的COPD患者并發PE的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表4 不伴紅細胞增多的COPD患者并發PE的影響因素的二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of factors associated with PE in COPD patients without erythrocythemia

2.4 RDW與NLR的相關性分析 取篩選后的100例患者的RDW〔13.85（13.2，14.98）%〕、NLR〔3.54（2.20，14.96）%〕進行Spearman秩相關分析，結果顯示，不伴紅細胞增多的COPD患者RDW與NLR呈正相關（rs=0.225，P＜0.05）。

3 討論

COPD患者PE發生率為18%［1］，明顯高于正常人。在誘因不明的COPD急性加重患者中，并發PE者占5%［2］。因此研究COPD并發PE的發病機制，早期干預預防，或許可以降低COPD患者急性加重的風險，提高其生活質量，降低死亡率，延長生存期。目前對于COPD并發PE的危險因素研究結果發現，臥床≥3 d〔OR=25.36，95%CI（7.42，86.69）〕、下肢水腫〔OR=7.34，95%CI（3.43，15.71）〕、血D-二聚體≥2 000 μg/L〔OR=10.10，95%CI（2.25，45.42）〕是COPD急性加重患者并發PE的危險因素［6］。然而這些危險因素并非是COPD并發PE的特異性因素，不能闡明COPD并發PE的分子水平發病機制。 COPD患者由于吸煙、缺氧、炎性刺激，可引起促紅細胞生成素升高，導致繼發性紅細胞增多，這可能是COPD容易并發PE的原因之一。近年來許多研究發現，COPD患者常出現貧血［7］，但對于不伴紅細胞增多的患者并發PE的危險因素尚無相關報道。國外學者提出炎性反應可能是COPD患者并發PE的始發因素［8］，炎性因子的釋放導致血管內皮損傷，組織因子激活，血小板活化，在肺循環內形成微血栓。因此COPD患者并發PE的比例高于并發下肢深靜脈血栓的比例［9］。本研究選擇不伴紅細胞增多的COPD患者的D-二聚體及血常規指標進行研究，希望發現在COPD并發PE過程中炎性因子與凝血功能異常之間的關系。

本研究共入組339例不伴紅細胞增多的COPD患者，其中經肺CTPA檢查診斷PE者50例，COPD并發PE的發病率約為14.7%，較常人有更高的PE發病率。進一步研究COPD并發PE的機制對預防PE有重要的臨床意義。本研究結果顯示：并發PE組患者N、NLR高于單純COPD組，說明炎性反應加重可能與并發PE有關。中性粒細胞浸潤是COPD急性加重的病理特征之一，研究表明，NLR是反映COPD炎性反應的可靠且方便的指標，NLR的升高可用于COPD急性加重的早期篩查，同時也能預測COPD進展與預后［10-11］。當COPD患者并發其他并發癥（如肺癌、代謝紊亂綜合征）時，NLR均明顯增高。對于PE患者，NLR也是其重要的預后評估指標［12］。本研究發現，COPD并發PE的患者NLR明顯升高，提示炎性反應可能是凝血功能紊亂、血栓形成的始發因素之一。同時血栓形成進一步加重炎性反應，炎性因子與凝血因子相互作用，導致疾病進展。

COPD患者貧血發生率為7.5%～33.0%，多數認為其是由COPD導致的系統性炎性反應引起的慢性疾病相關性貧血，可嚴重影響患者生活質量，增加死亡率［13］。門診中穩定期的合并貧血的COPD患者炎性因子更高，也進一步證實貧血與炎性反應的相關性［14］。貧血作為COPD的合并癥，越來越受到大家重視。本研究發現，并發PE組患者Hb較單純COPD組低，可能與更高的炎性反應程度有關。RDW是反映紅細胞體積變異性的指標，該指標升高提示紅細胞體積變異性增大，主要用于貧血的鑒別。近年來研究發現，RDW升高與心血管疾病及血栓性疾病相關，可用于臨床診斷與患者預后評估［15］。研究證實，RDW的升高與PE相關，在早期診斷和預測預后方面有一定臨床價值［16］，但PE患者RDW升高的機制尚不明確。本研究結果顯示，并發PE組RDW高于單純COPD組；RDW是不伴紅細胞增多的COPD患者并發PE的危險因素（OR=1.561，P＜0.05）。分析原因，可能與以下機制有關：（1）貧血可引起RDW升高，可能與造血物質（鐵、葉酸、維生素B12）缺乏引起無效造血而導致紅細胞體積不一有關。本研究對象為Hb＜140 g/L的患者，貧血患者居多，故RDW升高；但并發PE組RDW更高，一定程度上說明RDW升高增加了發生PE的風險。（2）炎性反應引起RDW升高。Spearman秩相關分析結果顯示，不伴紅細胞增多的COPD患者RDW與NLR呈弱相關，提示炎性反應可能影響紅細胞生成。COPD與PE均可引起局部肺組織缺氧、炎性因子釋放，導致紅細胞破壞增加，同時影響促紅細胞生成素生成，影響骨髓造血和紅細胞成熟，使紅細胞生成減少，導致RDW升高。（3）RDW升高可導致血流動力學不穩定，影響紅細胞變形能力，促進紅細胞凝集，增加血液黏度，影響肺組織微循環。加之炎性反應對血管內皮細胞損害，促進紅細胞與內皮細胞黏附，增加血管阻力，因而紅細胞更容易在肺組織局部聚集，形成血栓。

綜上所述，RDW是不伴紅細胞增多的COPD患者并發PE的影響因素，且NLR與RDW相關。推測炎性反應可能影響COPD患者紅細胞的生成與功能，從而導致凝血功能異常，引發PE。抗炎治療是否能降低PE發生率，尚需前瞻性大樣本臨床研究證實。COPD并發PE的機制不止一種，對于每個亞型的具體分析可以幫助臨床更清晰地認識其發病機制，為精準治療提供理論依據。

作者貢獻:孫峰進行研究的構思與設計、研究的實施與可行性分析、結果分析與解釋、撰寫論文、論文修訂；燕存子、夏宇負責數據收集整理；夏宇負責統計學處理、撰寫論文；王在義負責文章的質量控制及審校、對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。