基于醫院信息管理系統的注射用雷貝拉唑鈉臨床安全性評價：真實世界研究

寧美英，房太勇，尹忠鵬，陳虎

雷貝拉唑屬于苯并咪唑類質子泵抑制劑，具有可逆性抗胃酸分泌作用，其體外抗胃酸分泌活性比奧美拉唑強2～10倍［1-2］。臨床上雷貝拉唑用于伴出血或嚴重侵蝕性十二指腸潰瘍、胃潰瘍、侵蝕性或潰瘍性胃食管反流、應激性黏膜損傷等疾病的治療，其抑酸效果明顯優于奧美拉唑，特別對夜間胃酸分泌異常具有更好的抑制作用［3-4］。另外由于雷貝拉唑能夠快速提高胃內酸堿度，提供適宜抗菌藥物發揮作用的胃內環境，使得抗菌藥物作用效果更加明顯［5-8］。國產注射用雷貝拉唑鈉于2014年在我國上市，目前臨床已得到廣泛應用。本研究擬通過真實世界研究方法，采用單臂開放、非干預性、病例登記、多中心臨床研究的設計方法，收集5家研究中心醫院信息管理系統（HIS系統）中3 004例使用過注射用雷貝拉唑鈉的住院患者信息，分析其用藥后的安全性，探討注射用雷貝拉唑鈉在真實世界中可能引起的藥物不良反應，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用單臂開放、非干預性、病例登記、多中心臨床研究的設計方法，收集滄州市中心醫院、滄州市人民醫院、哈勵遜國際和平醫院、福建醫科大學附屬第二醫院、新鄉市中心醫院2016年11月—2018年6月使用注射用雷貝拉唑鈉（奧加明?）的3 004例住院患者的病歷信息。納入標準：（1）患者均簽署本研究的知情同意書；（2）患者遵醫囑完成所有檢查或治療。5家研究中心的患者病歷信息由各醫院HIS系統導出，所有患者隱私信息做保密處理。

1.2 方法 將患者病歷信息中的一般情況（姓名、性別、年齡、民族）、生命體征（體溫、呼吸、心率、收縮壓、舒張壓）、臨床診斷、用藥情況（用藥劑量、用藥頻次、用藥時間）、藥物不良反應進行整合，并統計分析。

1.3 安全性評價 觀察患者治療前后實驗室檢查指標（血、尿、便常規，血生化檢查等）的變化情況，根據各研究中心給出的實驗室檢查指標參考范圍進行比對，并分析該指標是否有臨床意義，最終判斷是否為注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應。

判斷注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應結合下列5種因素：（1）開始用藥時間和不良事件出現時間有無合理的先后關系；（2）所出現的不良事件是否符合該藥的已知不良反應類型；（3）所出現的不良事件能否用合并用藥的作用、患者的臨床狀況或其他療法的影響來解釋；（4）停藥或減量后，不良反應能否減輕或消失；（5）再次接受藥物治療后是否出現類似不良事件。根據上述因素，把試驗藥物（即注射用雷貝拉唑鈉）與藥物不良反應間因果關系分為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關和無關5級，本研究將肯定有關、很可能有關和可能有關3項計為試驗藥物的藥物不良反應。

1.4 統計學方法 采用SAS 9.2軟件進行數據分析。計數資料以相對數表示；符合正態分布的計量資料以（±s）表示。藥物不良反應發生率=（藥物不良反應發生例數/總病例數）×100%。

2 結果

2.1 各研究中心患者分布情況 3 004例患者來源于滄州市中心醫院600例，滄州市人民醫院385例，哈勵遜國際和平醫院198例，福建醫科大學附屬第二醫院1 322例，新鄉市中心醫院499例。

2.2 一般資料 3 004例患者中男1 689例（56.23%），女1 315例（43.77%）；平均年齡（57.9±15.2）歲；民族：漢族2 942例（97.94%），回族45例（1.50%），滿族7例（0.23%），其他10例（0.33%）；生命體征：體溫（36.6±0.4）℃，心率（80.9±12.5）次/min，呼吸頻率（19.6±2.7）次/min，收縮壓（128±26）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓（79±11）mm Hg；臨床診斷：前4位分別是高血壓338例（11.25%），腸部腫瘤258例（8.59%），腸梗阻254例（8.46%），消化道出血199例（6.62%）。

2.3 用藥情況 3 004例患者注射用雷貝拉唑鈉使用情況：單次劑量為10 mg/次13例（0.43%），20 mg/次2 949例（98.17%），30 mg/次5例（0.17%），40 mg/次21例（0.70%），80 mg/次1例（0.03%），有15例未記錄單次劑量；給藥頻次為1次/d 1 924例（64.05%），2次 /d 911例（30.33%），3次 /d 23例（0.77%），有146例未記錄給藥頻次；用藥時間為≤5d1620例（53.93%），6～10 d 886 例（29.49%），11～20 d 405例（13.48%），＞20 d 80例（2.66%），有13例未記錄用藥時間。

2.4 藥物不良反應發生情況 61例（2.03%）患者在接受注射用雷貝拉唑鈉治療中發生藥物不良反應，患者發生藥物不良反應的主要類別和發生率見表1。患者白細胞計數降低、丙氨酸氨基轉移酶升高、肌酸激酶升高、收縮壓升高、天冬氨酸氨基轉移酶升高、谷氨酰轉肽酶升高、中性粒細胞計數降低、血小板計數降低、舒張壓升高的發生率均介于0.10%～0.50%，在注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應說明書提供的參考范圍內；活化部分凝血活酶時間延長的發生率為0.03%，低于注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應說明書提供的參考值（0.10%）；注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應說明書中未提供肌酸激酶升高發生率的參考值，本研究中患者肌酸激酶升高的發生率為0.30%；未發現罕見、新的、非預期的藥物不良反應及藥物間相互作用。

表1 3 004例患者藥物不良反應類別和發生率Table 1 ADR category and incidence rate of 3 004 patients

2.5 藥物不良反應處理情況 本研究中患者發生的藥物不良反應輕微，醫生均根據臨床經驗做出相應治療及處理。

2.6 其他藥物不良反應相關內容 6例在給藥第5天發生藥物不良反應，6例在給藥第6天發生藥物不良反應，18例在給藥結束后1 d發生藥物不良反應，19例在給藥最后1 d發生藥物不良反應，6例在給藥結束后2 d發生藥物不良反應，6例在給藥結束后3 d發生藥物不良反應。

所有患者中，未發現注射用雷貝拉唑鈉導致的視力障礙。8例患者氯吡格雷與注射用雷貝拉唑鈉聯用，以上聯合用藥未發生由于藥物相互作用導致的藥物不良反應。本研究中有12例兒童（≤12歲）、1例孕婦應用注射用雷貝拉唑鈉，均未發生藥物不良反應。

3 討論

藥品上市后再評價是通過藥物不良反應監測、藥物流行病學調查和臨床試驗等方法，對藥品在使用過程中的療效、藥物不良反應、藥物相互作用、特殊人群的用藥情況及藥物風險-效益比等進行監測和評價，主要包括藥品有效性研究（療效評價）、藥物不良反應研究（安全性評價）、藥物經濟學研究（經濟性評價）等方面［9］。藥品上市后安全性再評價是藥品再評價的重要內容之一，其需要考察長期用藥人群藥品使用中的藥物不良反應發生情況、停藥后藥物不良反應發生情況以及引起藥物不良反應發生的因素如機體因素、遺傳因素、給藥方法、藥物相互作用等。

目前，國內外均對上市后藥物展開了多種安全性再評價方法，國外文獻報道的有開放性非隨機多中心臨床試驗［10］、美國食品藥品監督管理局（FDA）使用的黑箱預警系統（black box warning system）［11］等方法；國內對藥品上市后再評價的方法有文獻評價-藥理研究-臨床經驗相結合的 方 法（literature-evaluation-pharmacology research-clinical expertise）［12］、系統評價法［13］、登記式研究［14］、回顧性調查法［15］等。

近30年來，隨著HIS系統的建立和發展，患者的檢查和診療過程已經逐步電子化，且HIS系統中各項數據均有相應的時間標記，并記載了患者大量的臨床信息，如個人基本信息、診斷信息、醫囑信息、理化檢查信息等，將這些信息提取、整合、形成數據庫，利用數據挖掘方法在海量的臨床用藥信息中更容易找出藥物不良反應發生的趨勢及規律，可以為藥品上市后臨床再評價提供寶貴的研究資料。

雷貝拉唑屬于質子泵抑制劑，具有抑制胃酸分泌作用靶點多、起效時間快、持續作用時間長、癥狀緩解率高、安全性高等特點［16-19］。注射用雷貝拉唑鈉為注射劑型，其相較于口服雷貝拉唑具有起效迅速、對胃腸黏膜刺激少、無口服劑型的首過效應等特點［20-22］。目前雷貝拉唑鈉的已知臨床不良反應主要來源于藥品說明書、國家藥物不良反應中心反饋及現有的文獻報道，缺乏真實世界廣泛人群應用的安全性評價數據。

本研究基于5家研究中心的HIS系統數據庫，采用單臂開放、非干預性、病例登記、多中心臨床研究的設計方法對3 004例使用注射用雷貝拉唑鈉的住院患者病歷信息進行收集、整理和分析，結果顯示，61例（2.03%）患者發生藥物不良反應，其中白細胞計數降低、丙氨酸氨基轉移酶升高、肌酸激酶升高、收縮壓升高、天冬氨酸氨基轉移酶升高、谷氨酰轉肽酶升高、中性粒細胞計數降低、血小板計數降低、舒張壓升高的發生率均介于0.10%～0.50%，在注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應說明書提供的參考范圍內；活化部分凝血活酶時間延長的發生率為0.03%，低于注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應說明書提供的參考值（0.10%）；注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應說明書中未提供肌酸激酶升高發生率的參考值，本研究中患者肌酸激酶升高的發生率為0.30%。所有藥物不良反應表現為說明書上載明的已知藥物不良反應，未發現罕見、新的、非預期的藥物不良反應。本研究收集的信息中，發現8例氯吡格雷與雷貝拉唑聯用的情況，均未發生藥物不良反應；有12例兒童（年齡≤12歲）、1例孕婦，也未發生藥物不良反應；未收集到哺乳期婦女及肝功能障礙患者用藥信息。

綜上所述，本次基于HIS系統的多中心真實世界研究發現，3 004例使用注射用雷貝拉唑鈉的住院患者無嚴重藥物不良反應發生；未發現罕見、新的、非預期的藥物不良反應，未發現嚴重的藥物間相互作用，說明注射用雷貝拉唑鈉臨床應用安全性高，可滿足臨床用藥安全需求。

志謝:感謝哈勵遜國際和平醫院、新鄉市中心醫院工作人員協助整理數據。

作者貢獻:寧美英、陳虎負責文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，論文修訂；寧美英、房太勇、尹忠鵬進行數據收集與整理，結果分析與解釋；寧美英撰寫論文；房太勇負責統計學處理；陳虎負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責及監督管理。

本文無利益沖突。