基于細菌耐藥性變遷的兒童穿孔性闌尾炎抗菌藥物使用策略分析

壽鐵軍，程孝強，龔晟，宋磊，李勇

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（1）背景:兒童闌尾炎是最常見的兒童外科急癥，手術及抗菌藥物治療均是其重要的治療手段，然而由于長期大量的應用抗菌藥物，細菌耐藥性問題已引起全球各界的重視，因此抗菌藥物的規范合理選用非常重要。筆者在日常工作中發現，亞胺培南在闌尾炎抗菌治療中的應用日益頻繁，目前亞胺培南在全球的用量也日益增大，這不禁讓人擔憂，未來亞胺培南的耐藥會不會增加，甚至會無藥可選呢？

（2）不足之處:本研究以3年為時間跨度基準，以此觀察細菌耐藥性變遷是否充分還存在爭議，因此還需進一步積累病例，從而得出更加客觀的結論。同時，如本研究結果所示，除大腸埃希菌、銅綠假單胞菌外，其他檢出細菌的種類和所占比例也在發生變化，今后是否需要將這些細菌耐藥性變遷考慮在內，值得進一步研究。

急性闌尾炎是小兒外科常見的急腹癥之一。糞石及寄生蟲等進入闌尾腔、淋巴組織增生、腫瘤等原因可造成闌尾腔內梗阻、分泌物蓄積、腔內壓力升高并使闌尾膨脹、血供明顯減少，加之黏膜屏障薄弱，細菌侵入闌尾壁，繼之闌尾壁局部破裂，闌尾腔內細菌隨著腔內液進入腹腔而繼發穿孔［1-2］。闌尾穿孔所致感染擴散可對兒童產生較嚴重的影響，在實施闌尾切除術的同時，取部分腹腔內膿液進行細菌培養，在經驗性用藥的基礎上根據患兒術后恢復情況，結合有關藥敏試驗結果進行必要的抗菌藥物方案的調整，是抗感染治療的常規策略。由于藥敏試驗結果常滯后于臨床經驗性用藥，抗菌治療初期的藥物選擇對于圍術期的治療及并發癥的防治至關重要，因此精準用藥有助于有效治療。同時，隨著抗菌藥物的廣泛應用，即使已經在采取各種措施防范抗菌藥物濫用，但是細菌對抗菌藥物的耐藥性問題仍然是全世界矚目的問題。通常，抗菌藥物耐藥性的產生有其自身規律和一定的時間跨度（至少為3年）。因而，本研究通過回顧性查閱既往有關穿孔性闌尾炎患兒的用藥方式，比較和分析2013年1月—2018年12月的2個時間段（3年為1個時間段）穿孔性闌尾炎患兒腹腔內膿液培養和藥敏試驗結果，找到耐藥性變遷的實證和規律，以幫助全科醫生和小兒外科醫生更合理地選擇抗菌藥物，進而實現精準治療，降低患兒術后并發癥發生率，促進其快速康復。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2013年1月—2018年12月在寧波市婦女兒童醫院接受診治的461例穿孔性闌尾炎患兒的臨床資料。納入標準：（1）均接受闌尾切除術；（2）術中經探查證實闌尾炎并發穿孔；（3）年齡＜18周歲。排除標準：（1）術中發現其他腹腔感染性疾病（如原發性腹膜炎）；（2）術中證實為其他空腔臟器穿孔（如梅克爾憩室穿孔等）。

按照住院時間將患兒分為兩組：2013年1月—2015年12月住院患兒分至G1組（n=214），其中男139例，女75例；平均年齡（8.0±3.3）歲；平均術后住院時間（7.5±1.8）d。2016年1月—2018年12月住院患兒分至G2組（n=247），其中男159例，女88例；平均年齡（8.2±3.2）歲；平均術后住院時間（7.8±2.4）d。兩組患兒性別、年齡比較，差異無統計學意義（χ2=0.017，P=0.896；t=-0.661，P=0.509）；兩組患兒術后住院時間比較，差異有統計學意義（t=-1.633，P=0.103）。

1.2 方法 術中探查到闌尾后，于其周圍用1次性5 ml針筒吸取0.5 ml以上膿液，若膿液偏少則取闌尾穿孔處溢出膿液約0.5 ml，置入無菌透明塑料袋放置穩妥后，于術后送微生物實驗室進行細菌培養及藥敏試驗。

微生物實驗室采用VITEK 2 compact全自動細菌鑒定儀進行細菌培養、細菌鑒定。藥敏試驗采用紙片擴散法（K-B法），結果判斷標準參照美國CLSI標準。耐藥率=耐藥菌株數/（耐藥菌株數+中性菌株數+敏感菌株數）×100%。

1.3 觀察指標 收集并分析患兒闌尾炎術中腹腔內膿液的細菌培養和藥敏試驗結果，以及患兒的抗菌藥物使用方案。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 菌株分離結果及菌株分布情況 461例患兒中，451例進行了細菌培養，10例未送檢（未送檢原因系穿孔闌尾膿液極少、難以留取）。送檢標本中，91例患兒腹腔膿液細菌培養結果陰性，360例患兒腹腔膿液細菌培養結果陽性，共分離出細菌33種、486株（見表1）。G1組患兒中50例未檢出細菌，4例未送檢，共檢出菌株212株；G2組患兒中41例未檢出細菌，6例未送檢，共檢出菌株274株。

細菌培養結果中，大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、咽峽炎鏈球菌檢出株數均居G1組和G2組前3位，分別占G1組的60.8%（129/212）、10.4%（22/212）、6.1%（13/212）和G2組的59.5%（163/274）、12.0%（33/274）、4.7%（13/274）；其他包含了分離株數相對稀少的菌株，G1組和G2組分別有22株（占10.4%）和21株（占7.7%），見表1。

2.2 G1組和G2組大腸埃希菌、銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物耐藥率比較 G1組和G2組大腸埃希菌對頭孢唑啉、頭孢吡肟、呋喃妥因耐藥情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；G1組和G2組大腸埃希菌對氨芐西林舒巴坦、氨曲南、慶大霉素、復方新諾明、頭孢曲松、氨芐西林、環丙沙星、厄他培南、阿米卡星、頭孢替坦、亞胺培南、妥布霉素、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、左旋氧氟沙星耐藥情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

表1 細菌培養結果中菌株分布情況（株）Table 1 Distribution of strains in bacterial culture

G1組和G2組銅綠假單胞菌對氨芐西林舒巴坦、復方新諾明、頭孢曲松、氨芐西林耐藥情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；G1組和G2組銅綠假單胞菌對頭孢唑啉、環丙沙星、頭孢替坦、呋喃妥因、亞胺培南耐藥情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。G1組和G2組銅綠假單胞菌對頭孢吡肟、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、左旋氧氟沙星均敏感（見表3）。

2.3 兩組抗菌藥物方案 G1組抗菌藥物方案中，前3位分別為頭孢曲松鈉+美洛西林鈉/舒巴坦鈉、頭孢地嗪鈉+哌拉西林鈉舒巴坦鈉+甲硝唑氯化鈉、頭孢曲松鈉+美洛西林鈉/舒巴坦鈉+甲硝唑磷酸二鈉；頭孢類藥物+青霉素類藥物組合或再增加甲硝唑三聯用藥是G1組最常用的抗菌藥物方案，且頭孢曲松是最常用的頭孢類抗菌藥物。G2組抗菌藥物方案中，前3位分別為頭孢他啶+甲硝唑磷酸二鈉、亞胺培南/西司他丁鈉+甲硝唑磷酸二鈉、頭孢替安+注射用阿洛西林鈉；相較于G1組，G2組頭孢曲松使用減少，同時碳青霉烯類藥物（亞胺培南）使用增加（見表4～5） 。

3 討論

穿孔性闌尾炎由于闌尾穿孔、細菌隨著闌尾腔液外溢污染腹腔，可能造成程度不等的感染擴散，從而使病情變得復雜，兒童尤其是嬰幼兒由于大網膜不易到達右下腹而容易并發腹膜炎，加重病情。這種情況下，手術是必需的，同時，術者會在術中留取腹腔內膿液，待術后送細菌培養和藥敏試驗，3～5 d后會得到相關的細菌培養及藥敏試驗結果，再結合治療效果做必要的調整。因為藥敏試驗結果的滯后性，兒童穿孔性闌尾炎治療初期需要經驗性用藥，本研究旨在通過探索常見致病菌耐藥性的變遷規律，從而提出更加合理的、具有一定前瞻性指導意義的用藥方案，以提高臨床治療效率。

表2 G1組和G2組大腸埃希菌對常用抗菌藥物耐藥情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of resistance of Escherichia coli to routine antibacterial agents between G1 and G2

表3 G1組和G2組銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物耐藥情況比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of resistance of Pseudomonas aeruginosa to routine anti-bacterial agents between G1 and G2

表4 G1組具體抗菌藥物方案Table 4 Antibacterial drug regimens in G1

表5 G2組具體抗菌藥物方案Table 5 Antibacterial drug regimens in G2

在細菌培養及藥敏試驗結果出來之前，基于回顧性抗菌藥物耐藥性分析，對臨床醫生經驗性選擇合理的抗菌藥物方案盡快控制患兒腹腔感染十分重要。本研究結果顯示，穿孔性闌尾炎細菌培養結果主要為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌，咽峽炎鏈球菌，星座鏈球菌、睪丸酮叢毛單胞菌繼之，肺炎克雷伯菌較少；大腸埃希菌、銅綠假單胞菌對頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦的耐藥率相對偏低，而大腸埃希菌對頭孢曲松耐藥率接近50.0%。郭遠瑜等［3］通過對518株急性闌尾炎病原菌菌株進行分析發現，大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌分列前3位，其對頭孢他啶耐藥率低于10.0%，對哌拉西林他唑巴坦和亞胺培南的耐藥率較低。本研究結果與其結果相似。

在過去的10年甚至更長的時間里，頭孢曲松在闌尾炎抗感染治療方案中一度為臨床小兒外科醫生所倚重，常與抗厭氧菌的甲硝唑聯合應用，作為一種經典的闌尾炎治療方案。ST PETER等［4］研究認為，頭孢曲松+甲硝唑二聯用藥方案是一種比較經濟且有效的針對穿孔性闌尾炎的用藥方案，并優于氨芐西林+慶大霉素+克林霉素三聯用藥方案，例如在術后并發腹腔內膿腫（8.8%與14.2%）、住院時間（6.8 d與7.9 d）及靜脈用藥時間（7.2 d與8.6 d）等方面。但是，隨著頭孢曲松的廣泛應用甚至是不合理應用，細菌耐藥性問題日益凸顯。本研究中，G1組和G2組大腸埃希菌對頭孢曲松的耐藥率分別為41.9%和49.1%，一定程度上可認為隨著頭孢曲松長時間的使用，其耐藥率在逐漸升高，僅次于氨芐西林、頭孢唑啉、復方新諾明和氨芐西林舒巴坦這些已經常規棄用或禁忌使用的藥物。而張若等［5］通過分析72例闌尾炎術后發生腹腔膿腫患者腹腔膿液細菌培養及藥敏試驗結果發現，大腸埃希菌對頭孢曲松的耐藥率為23.26%，對銅綠假單胞菌的耐藥率為83.33%，其認為可以結合患者情況選用。本研究結果與其結果存在差異。

由于闌尾炎常為需氧菌和厭氧菌混合感染，因此，甲硝唑的使用通常不被質疑，而且無須通過厭氧菌培養結果來支持。但是，本研究結果中，兩組部分抗菌藥物方案中并沒有加用甲硝唑，也基本收到了患兒治愈的效果。SHANG等［6］通過比較廣譜抗菌藥物加甲硝唑和僅用廣譜抗菌藥物治療穿孔性闌尾炎的效果發現，兩者在防治術后感染并發癥等方面，前者并沒有表現出明顯的優勢。LEE等［7］對頭孢曲松+甲硝唑方案與其他方案進行了回顧性比較，認為在防治感染性并發癥等方面，兩者并沒有統計學差異。

近年來，臨床醫生也逐漸發現了頭孢曲松日漸增高的耐藥率，對頭孢曲松的使用愈加慎用，作為三線用藥的亞胺培南開始被更多地應用。從本研究結果中可以看出，G1組幾乎沒有使用亞胺培南的記錄，僅在治療效果不佳時結合藥敏試驗結果個別應用，但是G2組前6位的抗菌藥物方案中有2個方案涉及亞胺培南的使用，一方面可能考慮到穿孔性闌尾炎常感染嚴重，一開始即用高等級抗菌藥物有利于盡快控制腹腔內感染，減少感染并發癥，另一方面可能也是得到了藥敏試驗結果的支持；無論G1組還是G2組，亞胺培南的耐藥率近乎為0，但臨床醫生仍須保持警惕，G2組出現了1例耐藥菌株，未來是否會出現更多的耐藥菌株尚未可知。通過對2000—2010年全球抗菌藥物使用情況的匯總分析，VAN BOECKEL等［8］指出，抗菌藥物總使用量的增加以及一線藥物如碳青霉烯類藥物使用量的明顯增加需引起所有公共衛生管理者的重視，以免未來陷入無藥可用的境地，而“超級細菌”的出現已經證實了這樣的擔憂。本院抗菌藥物譜中，除了碳青霉烯類，哌拉西林他唑巴坦等藥物的耐藥率也比較低（G1組為0.8%，G2組為0.6%），可以在經驗性抗菌藥物使用中作為常規藥物使用。梅伊任等［9］從藥敏試驗結果及安全、有效、經濟的角度建議首先選用哌拉西林他唑巴坦，本研究結果與之相符。

從本院抗菌藥物譜可以看出，其中一些藥物并不適合應用于兒童，如慶大霉素、左旋氧氟沙星、阿米卡星等，因此，有必要結合臨床實際用藥對象對抗菌藥物譜進行調整。藥敏試驗結果相對圍術期用藥比較滯后，因此，也曾經有對細菌培養和藥敏試驗必要性的質疑。雖然調整用藥常是在原有治療方案效果不佳或出現術后并發癥（如切口感染、殘余膿腫等）情況下實施，但DAHLBERG等［10］通過對2006—2013年0～15歲接受闌尾切除術并有術后殘余腹腔膿腫的兒童分別留取術中腹腔內和術后殘余膿液進行細菌培養發現，僅有29.0%（10/35）的菌株是重合的，因此其對術中留取膿液進行培養的意義提出了懷疑，認為術中細菌培養及藥敏試驗結果對術后膿腫的治療并不一定能提供有價值的參考，并指出抗菌用藥方案需要具備實際指導意義的更細致的用藥指南。

綜上所述，細菌耐藥性問題作為全球性問題不容忽視，細菌耐藥性也處于動態變遷中。頭孢曲松等常用藥物的細菌耐藥率出現了大幅度升高，直接影響闌尾炎圍術期的治療效果，須引起臨床兒科醫生足夠的重視。亞胺培南作為三線用藥，在治療復雜性闌尾炎時被更廣泛使用。在闌尾炎抗菌治療方面，需要調整用藥策略，在選用頭孢曲松等治療時要慎重；哌拉西林他唑巴坦或頭孢他啶可以作為一線用藥與甲硝唑聯合首選使用，同時需要關注頭孢他啶耐藥率的變遷。藥敏試驗結果對指導經驗性用藥有臨床意義，且可用來檢測細菌耐藥性的動態變化，但是抗菌藥物譜中如阿米卡星、慶大霉素、復方新諾明、環丙沙星、左旋氧氟沙星等由于易引起兒童不良反應，因此在兒童用藥中沒有參考價值，結合兒童用藥的特殊性，在兒科范圍內制定相應的抗菌藥物譜顯得尤為必要和迫切。

作者貢獻:壽鐵軍負責研究的構思與設計、統計學處理，并撰寫論文；壽鐵軍、李勇負責研究的實施與可行性分析、結果分析與解釋、論文修訂，并對文章整體負責、監督管理；程孝強、龔晟、宋磊負責數據收集與整理，文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。