中藥治療風濕病相關骨質疏松癥用藥規律的數據挖掘

張國磊，劉 健，忻 凌，萬 磊，黃 旦，孫艷秋

（1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥230038； 2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥230031）

風濕病是指影響骨、關節及其周圍軟組織，如肌肉、滑囊、肌腱和神經等的一組疾病［1］，包括類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）、系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）、強直性脊柱炎、骨關節炎等疾病。風濕病的常見并發癥之一為骨質疏松癥（Osteoporosis，OP），OP 是以單位體積內骨量減少、骨組織結構受損、骨強度降低、骨脆性增加及骨折危險度升高為特征的一種全身骨代謝障礙的疾病［2-3］。炎癥活動是風濕病患者骨量丟失的主要原因，易造成OP 的發生［4］，而風濕性疾病患者糖皮質激素的使用亦是繼發OP的原因之一［5］。有學者發現，RA 患者OP 發生率為56.7%（34/60），在老年和絕經后女性中更為明顯［6］。對風濕病進行治療的同時，需要重視解決OP 這一問題。目前西醫對風濕病與OP 尚缺乏特效治療，西藥雖有一定療效，但存在副作用較大、價格高昂等問題［7］。故而尋求有效的中醫藥治療對促進風濕病相關骨質疏松癥的治療、提高患者生活質量、減輕患者經濟負擔有著重要的意義。本研究就安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科治療風濕病相關骨質疏松癥的中藥處方進行數據挖掘，總結其用藥特色、規律與處方經驗，以期為臨床提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 選取2012 年6 月1 日-2018年6 月1 日在安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科診斷為風濕病相關骨質疏松癥2165 例住院患者的10 141 張處方。

1.1.2 診斷標準 西醫學診斷標準參照1984 年美國風濕病學會（ACR）修訂的紐約診斷標準［8］；中醫學診斷標準依據國家中醫藥管理局醫政司修訂的診斷標準［9］。

1.1.3 納入與排除標準 納入標準：①符合風濕病西醫學診斷標準；②符合風濕病中醫學診斷標準；③住院期間使用中藥治療；④經過患者同意且簽署知情同意書。排除標準：合并其他系統疾病、資料信息不完整者和精神病患者。

1.2 方 法

1.2.1 數據預處理 將符合標準的病例資料錄入“風濕科住院病例采集系統”軟件。錄入過程及審核過程均由兩人負責完成，以確保病例數據的準確性。中藥名稱、性味歸經及分類參照《中華人民共和國藥典》［10］和《中藥學》［11］的標準，防止異名同藥的情況出現。錄入后的數據經過處理后再進行分析，藥性分為寒、溫、平、涼、熱5 類；藥味分為苦、甘、辛、咸、酸5 類；歸經分為脾、胃、肝、腎、心、肺、膽、大腸、膀胱、小腸、心包、三焦12 經。

1.2.2 頻數統計 利用Excel 2016 進行頻數統計，性味歸經頻率=出現的中藥數/總中藥數×100%，用藥頻率=每一味藥的出現處方數/總處方數×100%。

1.2.3 核心處方 運用復雜網絡技術分析患者處方，根據處方配伍網絡中的節點度以及節點配伍的權重分布，能夠發現處方配伍網絡的核心節點及其配伍。

1.2.4 關聯規則 使用SPSS Modeler 14.2 對使用頻率較高的中藥進行藥物關聯規則分析，關聯規則的最小支持度設置為40%，最小置信度設置為70%。

1.2.5 倫理要求 本研究經過本院倫理委員會的批準后實施。

2 結 果

2.1 病例統計

本研究共收集患者2165 例，涉及353 味中藥和10 141 張處方。其中男性270 例，女性1895例，年齡13～86 歲。男性占比為12.47%，女性占比為87.53%，男女患病比約為1∶7。

2.2 中藥性味統計

在涉及的353 味中藥中，寒性藥（123 味，34.84%）、溫性藥（117 味，33.14%）、平性藥（86 味，24.36%）是藥性使用頻率排名前3 的藥物。苦味藥（174 味，49.29%）、甘味藥（163 味，46.18%）、辛味藥（132 味，37.39%）是藥味使用頻率排名前3的藥物。結果見表1。

表1 中藥性味統計表

2.3 中藥歸經統計

在涉及的353 味中藥中，以歸肝經藥物為主（188 味，53.26%），其后依次為脾（117 味，33.14%）、胃（113 味，32.01%）和腎（104 味，29.46%）經藥物。結果見表2。

表2 中藥歸經統計表

2.4 藥物頻數統計

在涉及的10 141 張處方中，使用頻率前20味的中藥分類為健脾化濕類藥：茯苓、薏苡仁、澤瀉、陳皮、姜半夏、白術、麥芽；活血化瘀藥：丹參、桃仁、紅花、雞血藤、川芎；補益藥：杜仲、山藥、當歸、甘草；祛風濕藥：威靈仙、豨薟草；清熱解毒藥：蒲公英、白花蛇舌草。結果見表3。

2.5 核心處方統計

本研究治療風濕病相關骨質疏松癥的核心處方為：健脾化濕藥：茯苓、薏苡仁、陳皮、姜半夏、澤瀉、麥芽；活血化瘀藥：丹參、桃仁、紅花、雞血藤；補益藥：白術、山藥、杜仲、甘草；祛風濕藥：威靈仙、豨薟草；清熱解毒藥：蒲公英、白花蛇舌草。結果見圖1。

2.6 藥物兩項關聯分析

藥物兩項關聯規則中置信度最高的前10 組藥對組合中前3 組藥對分別為：紅花與桃仁、蒲公英與白花蛇舌草、茯苓與姜半夏。結果見表4。

表3 使用頻數前20 味中藥及其性味、歸經

圖1 OP 患者核心處方圖

表4 藥物兩項關聯規則分析結果

3 討 論

中醫學認為，風濕病屬于“痹證”的范疇。中醫學雖無“骨質疏松癥”這一病名，但其病因病機及臨床癥狀與中醫學文獻中的“骨痹”“骨痿”等病類似，因此一般將其歸屬于中醫學中“骨痹”“骨痿”的范疇。本研究就安徽中醫藥大學第一附屬醫院治療風濕病相關骨質疏松癥的特色總結如下。

3.1 寒溫并用，辛開苦降，甘平為補

本研究結果表明，處方中寒、溫、平性藥為藥性使用頻率排名前3 的藥物，苦、甘、辛味藥為藥味使用頻率排名前3 的藥物。體現寒溫并用，苦辛并進，甘平為補的特點。風濕病病情錯綜復雜，劉健教授認為風濕病的過程中可以表現為寒熱錯雜之證，故采寒溫并用之法［12］。苦能瀉、能燥，有清熱瀉火燥濕之功。風濕病活動期關節疼痛劇烈，多見關節紅腫脹痛，而苦味藥通過發揮清熱瀉火的功效能起到緩解炎癥反應的作用。辛能行、能散，具有發散、行氣、行血之效。風濕病多見關節腫大、皮下結節等屬氣滯血瘀的癥狀，而辛味藥的使用可通行氣血，散寒止痛。苦味藥大多趨向沉降，辛味藥大多趨向升散。辛開苦降，調暢氣機，可使氣機升降復常，消除風濕病痰濕蘊結的癥狀，含“氣順則痰消”之義。甘味藥大多性平，對風濕病、骨質疏松癥具有緩急止痛和補益氣血等作用，可使機體恢復陰平陽秘的狀態。

3.2 補益肝腎，健脾和胃，重視本始

研究結果證實，中藥歸經以肝經為主，其次為脾、胃、腎經。中醫學認為肝主筋，腎主骨，脾主四肢，風濕病相關骨質疏松癥的發生與肝脾胃腎臟虧虛有著密切的關系［13］。由此可見，本院風濕科辨治契合病位。肝在體合筋，肝虛則血不能藏，不能養筋，出現肢體屈伸不利等癥狀；腎主骨生髓，腎虛則髓化無源，不能充骨，會出現骨質脆弱、易于骨折等癥狀。故本院辨治用藥多使用歸肝、腎經藥物，治療亦多從肝腎論治。肝腎精血同源，歸肝、腎經藥合用，有強筋壯骨之功，補益肝腎之效。

《內經》指出“脾主身之肌肉［14］”“清陽實四肢”，筋骨肌肉要恢復其正常的功能，就必須有充足的氣血營養，所以治療必須重視后天脾胃。脾胃功能正常，則筋骨隆盛，肌肉壯實。若脾虛氣血乏源，四肢營養不足，痿廢不用，則發為骨痹［15］。本院風濕科治療OP，謹遵《內經》“治痿獨取陽明”之旨，重視調治脾胃在痿證治療中的作用。同時，健脾益胃藥的運用可有效防止西藥所產生的消化性潰瘍、骨質疏松等副作用，促進藥物的吸收，正所謂“存得一分胃氣，便存得一分生機”。

3.3 溫清消補共用，攻補兩法兼施

研究發現，健脾化濕藥、活血化瘀藥、補益藥、祛風除濕藥和清熱解毒藥共同組成本院風濕科治療風濕病相關骨質疏松癥的核心處方。健脾藥、補益藥的運用體現“八法”中的“溫法”“補法”，化濕藥、活血化瘀藥、祛風除濕藥和清熱解毒藥的運用體現“八法”中的“清法”“消法”。溫清消補合用，攻補兩法兼施。化痰祛瘀治其標，正氣得存治其本，標本同治。風濕病相關骨質疏松癥多表現為正虛邪實之候，故通過攻補兩法，可祛除外感風寒濕熱等邪，扶助人體內在臟腑正氣，正所謂“正氣存內，邪不可干”。

無論是前20 味使用頻率最高的中藥，還是核心處方，其中健脾化濕藥、活血化瘀藥和補益藥都占據相當大的比例。故我們認為風濕病相關骨質疏松癥的產生與脾虛濕盛、瘀血閉阻和肝脾腎虧虛有著較大的關系。脾虛則氣血生化無源，骨骼失于濡養；脾虛失于健運，濕聚成痰，瘀血閉阻，精微物質不能輸布于關節、骨骼，則功能失養；而痰可礙血，瘀可化水，痰瘀交阻，痹于關節、骨骼，則又可見關節腫脹疼痛等風濕病的癥狀。

3.4 配伍嚴謹，善用藥對

關聯規則分析結果可知，在置信度最高的10組藥對中，紅花與桃仁、蒲公英與白花蛇舌草、陳皮與姜半夏為其中較具有代表性的藥對。清代醫家王清任善用桃仁、紅花治療多種血瘀證，無論寒熱均可使用［16］。紅花、桃仁合用，使活血化瘀之功更著，可顯著消除風濕病相關骨質疏松癥患者瘀血閉阻等見關節、皮下瘀斑結節的癥狀，正所謂“血中瘀滯用桃紅”。蒲公英配伍白花蛇舌草，共增清熱解毒之效，適用于風濕病中熱毒較盛者。陳福星等［17］研究結果表明，蒲公英多糖能促進小鼠免疫器官的生長發育，從而提高小鼠的免疫功能。王宇翎等［18］實驗研究發現，白花蛇舌草中的總黃酮成分對小鼠耳腫脹所致的毛細血管通透性增高有一定抑制作用，同時對大鼠足爪腫脹亦有明顯的抑制作用。陳皮、半夏為痰濕阻滯常用之藥對，為“二陳湯”基本組合。兩藥相合，化痰濕之力尤勝、健脾和胃之功更著［19］，可明顯消除風濕病見痰濁蘊結的證候。孫亞男等［20］研究發現，陳皮、半夏組合能顯著清除自由基，增加細胞內活性氧，調節細胞的增生和凋亡。我們團隊既往研究發現，以健脾化濕為大法治療本病，并適時配合活血化瘀、補益肝腎、祛風除濕和清熱解毒之法，臨床能夠收到顯著療效［21-22］。

綜上，本院風濕科尊崇經典，博采百家，秉承新安醫學治痹思想，認為風濕病相關骨質疏松癥的病機以脾虛濕盛、風寒濕熱痹阻、痰瘀互結、肝腎虧虛等為主。注重辨證論治，治療圓機活法，從肝脾胃腎臟論治，先后天互資，治療上以健脾化濕為主，適當配合活血化瘀、補益肝腎、祛風除濕和清熱解毒之法，臨床療效頗為顯著。中藥處方契合病機，配伍嚴謹，善用藥對，臨床堪以效仿。