基于數據挖掘探討于、孫氏學術流派治療慢性腎衰竭用藥規律

張曉文，袁 瑋，錢雅玉

（1.山西中醫藥大學，山西 晉中030619； 2.山西省中醫藥研究院，山西 太原030012）

于家菊、孫郁芝兩位主任醫師為山西省中醫院腎病學科創始人，在20 世紀70 年代，兩位教授首先提出了活血化瘀、清熱解毒法治療腎臟疾病，榮獲國家衛生部科技進步一等獎，并編入到醫學教材中。二老的學術思想為中醫腎病學科的重要組成部分，并得到很好的傳承，形成了完整的于、孫氏腎病學術流派，在腎病界有較大的影響力。本研究共收集了2017 年9 月-2019 年3 月就診于山西省中醫藥研究院腎病科于、孫氏學術流派代表人物（包括孫郁芝、韓履祺、劉光珍、王世榮等）門診的320 例慢性腎衰竭患者。采用數據挖掘技術，探究其治療慢性腎衰竭的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

參照2012 年KDIGO 指南慢性腎臟病第Ⅱ～V 期診斷及分期標準［1］。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合中西醫診斷標準；均有完整的病案記錄及中藥治療處方；就診次數在2 次以上；嚴重感染、酸堿失衡、電解質紊亂、高血壓、糖尿病等得到有效控制；患者年齡為10～80 歲；對中藥無過敏反應者；未進行透析治療的患者。

排除標準：急性腎衰竭、需行透析治療的患者；合并有心衰、神經精神系統疾患的患者；妊娠或哺乳期婦女；有中藥過敏史的患者；不能配合的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 數據預處理 中藥名稱、功能分類按照《中藥學》［2］（十二五規劃教材）所載藥物的名稱及功能分類進行規范化處理（同種藥物由于炮制的方法、入藥的部位不同但其功效基本相同的中藥，看作是1 味藥，如當歸、當歸尾等；藥物功效有較大差異的則分別錄入，如生地黃、熟地黃等）；癥狀、證候、治法參照《中醫內科常見病診療指南中醫病證部分》［3］及《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］慢性腎衰竭診療指南中的辨證分型、癥狀及治法進行規范化處理（如倦怠、無力、疲乏等均統稱為乏力，脾腎虧虛證、脾腎兩虛證等統稱為脾腎氣虛證，活血祛瘀、活血散瘀等均統稱為活血化瘀）。

1.3.2 建立數據庫 收集整理符合納入標準的病例資料（姓名、性別、年齡、就診時間；主訴、現病史、既往史、過敏史；中西醫診斷、辨證分型及治法、處方等），將經過數據預處理后的病例資料全部錄入系統平臺，建立“于、孫氏學術流派代表人物論治慢性腎衰竭數據庫”。

1.3.3 數據分析 將數據庫中所有患者的癥狀、證候、治法及方劑中每味藥物進行頻次統計，按照其出現的頻次從大到小排列，得出頻次統計排名前10位的主要的癥狀、證候及治法，并對處方中出現頻次大于100 次的中藥做進一步歸類及功效分析。

應用中醫傳承輔助平臺系統（V2.5），將“支持度個數”設置為220（支持度個數即藥物組合在所有處方中出現的頻次=方劑數量×支持度，支持度=默認處方數的20%，研究共收集1100 個處方，故將支持度個數設置為220），“置信度”為0.9（當A 藥物出現時，B 藥物出現的概率越接近1，其概率越高，根據系統關聯要求，一般將其設為0.9），分析藥物之間的關聯規則后運用系統進一步分析核心藥物組合之間的關聯。然后基于無監督熵聚類提取關聯度高的核心組合及新組方，并進行網絡可視化展示。

2 結 果

2.1 主癥、證候及治法統計

對納入系統的320 例病案進行癥狀、證候、治則治法頻次統計。癥狀以乏力、納呆、面色晦暗、口干、惡心、腰膝酸軟、肢體浮腫、小便泡沫為主，以舌暗紅、苔膩為主要舌脈。證候中本虛證以脾腎氣虛證最多，其他依次分別為脾腎陽虛證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證；標實證以血瘀證居多，其他依次為濕濁證、濕熱證、水氣證、氣滯證；治法以健脾補腎、活血化瘀、利濕泄濁運用頻率最高。結果見圖1～圖3。

圖1 頻次統計排名前10 位的主要癥狀及舌脈

圖2 頻次統計排名前10 位的主要證候

圖3 頻次統計排名前10 位的主要治則治法

2.2 藥物功效分類及占比統計

合計收集1100 張中藥處方，包含219 味中藥，藥物使用頻次100 次以上的有63 味中藥。對所有中藥進行分類頻次統計，使用頻率前4 位的為補虛藥（31.48%）、活血化瘀藥（16.27%）、利水滲濕藥（11.39%）、清熱藥（10.52%），其次為消食藥（9.28%）、理氣藥（6.04%）、解表藥（4.10%）、化痰止咳平喘藥（3.29%）、安神藥（2.94%）、平肝息風藥（2.42%）、瀉下藥（2.13%）、收澀藥（1.14%）。對使用頻次排名前4 的藥物進行詳細的功效分類及使用占比統計，結果見表1～表4。

表1 補虛藥功效分類及占比

表2 活血化瘀藥功效分類及占比

表3 利水滲濕藥功效分類及占比

表4 清熱藥功效分類及占比

2.3 組方規律分析

對納入的1100 張處方進行組方規律分析，共得出61 條組方模式，其中共包含17 味中藥：黃芪、熟地黃、當歸、川芎、山藥、陳皮、砂仁、黨參、薏苡仁、山茱萸、茯苓、地龍、白術、紅花、丹皮、大黃、焦山楂。結果見圖4。

圖4 組方模式網絡展示

2.4 基于熵聚類分析法的新方分析

2.4.1 藥物之間關聯度分析 關聯系數越高說明兩種藥物之間關聯度越高，將關聯系數≥0.08 的66 組藥對列出。結果見表5。

表5 藥物間關聯度分析

2.4.2 核心用藥組合及新方分析 基于復雜系統熵聚類統計法，由上述藥物之間關聯度分析得到8 組核心用藥組合，見表6。將由8 組核心用藥組合獲取的8 條新處方推演為4 條，見圖5。

表6 8 組核心用藥組合

3 討 論

圖5 新方組合網絡展示

3.1 主癥、證候及治法分析

慢性腎衰竭患者氣血陰陽俱虛，無力推動機體活動，體內代謝產物蓄積，濁毒瘀內停［5］，故其病機系本虛標實，虛實夾雜。慢性腎衰竭患者久病，日久不愈，病情日趨深重，正虛不復，由腎及脾，致脾腎虛損，氣血津液化生不足，故見乏力；氣虛無力行血，血行瘀滯，阻塞脈絡，故見面色晦暗；脾升胃降功能受損，故見納呆；脾腎虧虛，體內水液輸布失常，故見口干；腎虛不能濡養腰府、骨骼而見腰膝酸軟；腎脾功能虛損，氣化、輸布障礙，水液潴留于體內，故見肢體浮腫；腎虛封藏失職，精微物質下泄，故小便有泡沫；舌暗紅、苔膩是濕濁瘀阻之象。綜上，通過數據挖掘研究于、孫氏學術流派代表醫家治療慢性腎衰竭患者的臨證經驗，得出脾腎氣虛、濕濁瘀阻是慢性腎衰竭患者的主要病機。故治療上總以補益脾腎、活血化瘀、泄濁解毒為主。

3.2 藥物功效分類及其占比分析

由藥物功效分類及其占比統計可見于、孫氏學派代表人物治療慢性腎衰竭患者遣方用藥時以補虛藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、清熱藥為主。其中使用頻率最高的補虛藥，多用黃芪、黨參、熟地黃、山藥等健脾補腎以培補先后天之氣，淫羊藿、肉蓯蓉等補腎壯陽，女貞子、枸杞子等補益腎陰。活血化瘀藥、利水滲濕藥、清熱藥亦為臨床治療慢性腎衰竭常用配伍藥，在治療本虛的同時針對血瘀證、濕濁證等標實證以活血化瘀、利濕泄濁，標本兼顧。

3.3 從組方規律分析

從組方規律分析于、孫氏學術流派代表人物遣方時善用黃芪、山藥、黨參健脾益氣以培補后天，砂仁、陳皮醒脾行氣化濁以防止補益藥滋膩太過，使其補而不滯，山茱萸、熟地黃補腎填精以補先天之精氣，白術、薏苡仁、茯苓健脾的同時又能滲利水濕，川芎、當歸、紅花活血化瘀，地龍善通經活絡，大黃、牡丹皮逐瘀痛經、清熱解毒。諸藥補脾益腎、活血祛瘀、清熱利濕、泄濁解毒，共奏其效。

3.4 藥物關聯分析

基于系統熵聚類分析挖掘藥物組合，其中關聯度高的組合有莪術-水蛭破氣行血、逐瘀通經，牛膝-仙茅補腎健骨，逐瘀通經，制桃仁-水蛭活血祛瘀通絡，防風-桂枝祛風勝濕、溫通血脈，萊菔子-白扁豆健脾化濕、行氣除滿，黃芪-茯苓補氣健脾、利水消腫等，與該學派善用藥物的統計結果一致。由以上高關聯度藥物組合可以看出于、孫氏學派在治療慢性腎衰竭時注重健脾補腎，同時配伍活血化瘀藥、化濕利水藥等以扶正祛邪，先后天同補，扶正與祛邪兼顧。

3.5 新方組合分析

本研究由8 組核心用藥組合獲得4 條新方組合：處方1：仙茅、牛膝、麥芽、連翹、當歸、雞內金。方中仙茅、牛膝溫補脾腎之陽氣，麥芽健脾開胃，連翹散結，當歸補血活血，雞內金健胃消食。以方測證適用于脾腎陽虛證。處方2：土茯苓、穿山龍、茯苓、蒲公英、紫蘇子。方中土茯苓清化濁毒，穿山龍活血通絡，茯苓健脾利濕，蒲公英解毒散結，紫蘇子化痰散結開郁。適用于濁毒瘀阻證。處方3：制桃仁、大黃、莪術、牡丹皮、桂枝、砂仁、白術、水蛭、炙甘草。方中大黃涼血泄熱解毒，制桃仁活血祛瘀，桂枝通陽化氣以助血行，水蛭、莪術逐瘀散癥結，丹皮清熱活血，白術、砂仁健脾，炙甘草調和諸藥。適用于瘀熱蘊結證。處方4：五味子、旱蓮草、枸杞、女貞子、柴胡、白芍、牡蠣、延胡索、生地、黃柏、獨活、蠶繭、草果。方中旱蓮草、五味子、枸杞、女貞子滋養肝腎之陰，柴胡、白芍養血柔肝，生地清熱涼血，蠶繭、牡蠣散結滯，獨活、草果、黃柏燥濕化濁。適用于肝腎陰虛兼濕濁內阻證。

3.6 于、孫氏學術流派治療慢性腎衰竭的用藥規律

基于上述研究結果可以看出于、孫氏學術流派代表人物治療慢性腎衰竭時強調扶正祛邪，注重攻補兼施。①注重脾腎共重。即補腎同時注重顧護脾胃，慢性腎衰竭患者多見倦怠乏力、食少納呆等一派脾虛之象，脾胃為后天之本，后天之氣充沛則水谷精微得以化生，滋養先天，達到先后天共補之效，因此于、孫氏學術流派臨證時多選用黨參、白術、山藥等以健脾益氣，配伍木香、砂仁等行氣醒脾使補而不滯，另加開胃消食之雞內金、焦三仙等，體現了于、孫氏學術流派遣方用藥時注重顧護脾胃。②扶正固本的同時，注重運用活血化瘀藥。慢性腎衰竭患者腎臟病理顯示腎小球系膜增生、球囊黏連以及間質纖維化等，這從中醫角度來講屬于腎絡有瘀，故于、孫氏流派代表人物臨證時常加入活血化瘀藥，意在通暢血脈，消散瘀滯，往往可達到事半功倍的效果；且現代研究表明活血類藥物有改善腎臟血流狀態、修復損傷的腎小球等作用［6］。③配伍利水滲濕藥。慢性腎衰竭患者體內水液代謝失常，水濕潴留，因此于、孫氏學術流派用藥時多配伍薏苡仁、茯苓健脾利濕，車前子利水滲濕，清除體內多余水液。

3.7 于、孫氏學術流派治療慢性腎衰竭的學術思想總結

3.7.1 健脾益腎固其本 從整體觀念出發，治病必求其本，益氣扶正，使正氣旺盛。于、孫氏學術流派在臨床中逐漸形成了慢性腎衰竭“脾腎同補，脾腎皆重”之思想。一則重視補益先天之精氣，貴在補腎填精，扶正固本；二則注重健脾和胃，脾腎共補，使正氣復，則邪自散。

3.7.2 活血化瘀祛其邪 基于對慢性腎衰竭患者病因病機的認識，于、孫氏學術流派認為血瘀貫穿慢性腎衰竭的始終，故將活血化瘀辨證運用于慢性腎衰竭的各個病程階段；扶正祛邪，補虛的同時不助邪，祛邪而又不損傷正氣，使五臟六腑氣血陰陽調和，正復邪消。

于、孫氏學術流派臨證治療慢性腎衰竭患者主張以健脾補腎固本培元，活血化瘀、泄濁解毒祛其標，標本兼顧；重用補益藥、活血化瘀藥、利濕泄濁藥。