金屬/非金屬催化喹唑啉衍生物合成的研究進展

蘆寶華，李久明，2，3，徐 寧，陳曉彤

（1.內蒙古民族大學 化學與材料學院，內蒙古 通遼 028043；

2.內蒙古自治區高校蓖麻產業工程技術研究中心，內蒙古 通遼 028000；3.內蒙古自治區天然產物化學及功能分子合成重點實驗室，內蒙古 通遼 028000）

在含氮雜環化合物中，喹唑啉類化合物具有良好的抗毒、殺菌和抗癌活性，使得其在科研和腫瘤的臨床治療中應用廣泛.尤其是醫藥方面，主要研究其對癌細胞的致死率，應用于臨床抗腫瘤、抗癌藥物研發，目前基于喹唑啉研發的抗癌藥物有吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奧西替尼等，這些都是一線抗癌藥物，對于癌癥的輔助治療效果突出.因此，喹唑啉及其衍生物的應用前景廣闊，其抗癌活性研究一直是熱門的研究課題.本文綜述了部分喹唑啉衍生物的合成方法，并對其未來的應用前景進行了展望.

1 Cu催化合成

Huang等人［1］發現銅催化劑催化脒鹽酸鹽和取代的2-鹵代苯甲醛、2-鹵代苯甲酮、2-鹵代苯甲酸甲酯的級聯反應，合成喹唑啉衍生物（圖1）和喹唑啉酮衍生物（圖2）的新方法.發現在氮氣氣氛下110 ℃的DMF中，以10 mol%CuI作為催化劑，20 mol%L-脯氨酸為配體，3當量Cs2CO3為堿基的條件下，喹唑啉衍生物產率最高，而且該體系下脂肪族脒類化合物的反應活性優于芳香類化合物.

Chen等人［2］首次報道了使用六水合硝酸鈰和氯化銨組合，用銅催化（2-氨基苯基）甲醇與醛類化合物的級聯反應，得到了大量的2-取代喹唑啉類化合物，收率良好（圖3）.經研究發現，此體系下適用的底物較為廣泛.一般情況下，（2-氨基苯基）甲醇苯環上含有吸電子取代基時產率較高，但強吸電子取代基，例如NO2，由于空間位阻會導致產率略有下降.

Wang等人［3］研究發現了不需要配體或其他添加劑的催化體系：以銅催化取代（2-溴苯基）-甲胺和酰胺通過順序烏爾曼型偶聯和有氧氧化合成喹唑啉衍生物（圖4）.在該體系下含有吸電子基團的酰胺化合物比含有供電子基團的產率更高，但是此體系下的脂肪族酰胺不發生反應.對于含有敏感官能團底物，例如取代（2-溴苯基）甲胺中的醚鍵；芳香酰胺中的醚鍵、硝基、醚鍵和雜環均可在此體系中穩定存在.

Liu等人［4］首次報道了在無配體和其他添加劑條件下，室溫下銅催化2-溴和碘代苯甲酸衍生物與脒類化合物合成喹唑啉酮衍生物的新方法.研究發現芳基碘化物的反應活性大于芳基溴化物，對于被取代的2-氯苯甲酸，它的反應活性最差，但隨著溫度的升高轉化率也有明顯提升.脒類化合物與2-鹵代苯甲酸在室溫下即可反應，但胍類化合物需要升高反應溫度才行.相比之前方法最明顯之處就是反應溫度更加溫和，只需室溫就可以反應.

Truong等人［5］介紹了無配體銅催化的烏爾曼縮合，在60 ℃下10%的CuI與1.4當量的鹽酸苯甲脒和3.2當量的Cs2CO3在甲醇中以鄰碘苯并醛為原料合成了多種喹唑啉類化合物（圖6）.該體系一鍋法即可完成反應，反應條件較溫和而且產率高，適應底物范圍較廣.

Zhang等人［6］開發了一種以高嶺土負載的Cu-NPs多相催化劑，以2-氨基二苯甲酮和芐胺為原料，在溫和的條件下合成了一系列喹唑啉衍生物（圖7）.當2-氨基苯甲酮與羰基相連的是苯環且鄰位含有取代基時，反應轉化率出現降低，當兩個鄰位都被占據時，反應不再發生；當相連鏈烷烴、環烷烴或烯烴時，反應的轉化率仍然良好.2-氨基二苯甲酮苯胺環上的吸電子基團比給電子基團更有利于反應.對于芐胺同樣是吸電子基團有利于反應，給電子基團隨著基團的增加反應的轉化率隨著降低.

Malakar 等人［7］報道了使用Cu2O 催化鄰溴芐基溴化物和芐脒一鍋法合成取代喹唑啉衍生物的方法（圖8）.通過研究發現，使用10mol% Cu2O，20 mol% DMEDA（N，N'-二甲基乙二胺），4 當量的Cs2CO3在100 ℃水中反應40 h 產率最佳，從而避免了有機溶劑的使用.該體系適應的底物范圍較窄，產率保持在57%～85%之間.

Duan 等人［8］開發了一種銅催化一鍋三組分合成喹唑啉衍生物的新方法（圖9）.以CuCl 為催化劑，DMSO 和N-烷基酰胺為sp3碳源，NH4OAc為氮源，O2為氧化劑在乙酸溶劑中進行合成.對于底物2-氨基二苯甲酮在5位上引入Cl、Br和NO2基團時，產率收率較高；以2-氨基苯甲醛作為底物，由于其會自發反應產生席夫堿，NH4OAc與席夫堿的甲氧基反應生成2-（喹唑啉-2-基）苯胺，產率36%.

2 Pd催化合成

Meredeth等人［9］先使用鈀催化芳基和烷基脒與多種芳基溴化物、氯化物和三氟甲磺酸酯進行N-芳基化反應，后再與醛一鍋法合成喹唑啉衍生物的新方法（圖10）.該方法對于多種芳基脒可以在短時間內與多種芳基溴代物、氯化物和三氟甲磺酸酯反應，而且富電子的溴化物和三氟甲磺酸酯在85 ℃少量催化劑即可發生N-芳基化，對于缺電子試劑、親核試劑和中等位阻的親電試劑、富電子的芳基氯化物則需要增加催化劑用量和升高溫度，再與醛合成喹唑啉衍生物.體系適用的底物范圍窄，轉化率較低，需要繼續深入研究.

Alper等人［10］由乙酸鈀-二齒膦組成的催化劑體系在70～100 ℃、CO氛圍下反應12～24小時可以有效地將鄰碘苯胺與雜多烯環羰基化，得到相應的4（3H）-喹唑啉酮衍生物（圖11和圖12），產率較高.將鄰碘苯胺與異氰酸酯，碳二亞胺和酮亞胺用于反應，得到2，4-（1H，3H）-喹唑啉二酮，2-氨基-4（3H）-喹唑啉酮和2-烷基-4（3H）-喹唑啉酮.對于苯環上具有取代有吸電子或供電子基團的鄰碘苯胺對反應的選擇性沒有影響，含有羥基和腈基的鄰碘苯胺在此體系官能團不受影響.但是使用氮上包含給電子取代基的碳二亞胺時反應結果差.

Chen等人［11］介紹了一種鈀催化羰基化偶聯、分子內親核芳香取代法合成稠合喹唑啉酮骨架的新方法（圖13）.本體系底物適用范圍廣：氨基吡啶、氨基嘧啶和氨基噠嗪都適用，包括1-溴-2-氟苯的各種類似物也同樣適用該體系，產率中等至良好，而且4-和5-取代的底物比3-取代的底物具有更好的產率，與吸電子的氟取代基的結果一致.

Li等人［12］首次發現鈀催化雙羰基化合成喹唑啉二酮的新工藝：以2-溴苯甲腈和2-溴苯胺為原料以簡單的方式合成了一系列異吲哚并［1，2-b］喹唑啉-10，12-二酮，而且分離產率高（圖14）.在這種新的多米諾進程中，分子間和分子內都發生了羰基化，并且兩個CO分子被結合到母體產物結構中.

Jiang等人［13］研究了以2-氨基苯甲酰胺和鹵代芳基化合物為原料，鈀催化異氰化物插入/環化反應合成喹唑啉-4（3H）酮類化合物的新方法（圖15）.該體系優點在于一鍋法合成喹唑啉-4（3H）酮類化合物.一般情況下，底物中具有供電子基團的芳基碘化物比具有吸電子基團的產率更高，而對于缺電子取代基，產率在41%～86%之間.對于不同類型的鄰氨基苯甲酰胺，富電子和缺電子的鄰氨基苯甲酰胺產率都在70%以上，但二氟取代富電子鄰氨基苯甲酰胺產率卻較低，只有40%左右.

3 其他金屬催化合成

Chen 課題小組［14］報道了利用市售Ru3（CO）12/膦配體（Xantphos）/t-BuOK 催化體系，釕催化脫氫合成2-芳基喹唑啉的新方法（圖16），將一系列2-氨基芳基甲醇與不同類型的苯甲腈反應，有效地合成為各種2-芳基喹唑啉，該催化體系底物適應范圍廣泛，轉化率在43%～76%，而且不需使用非環保型鹵化試劑.研究發現，苯甲腈芳基環上取代基會對產率產生影響：含有缺電子取代基的產率比供電子的取代基的產率高；但2-氨基芳基甲醇卻相反，含有供電子基團的較含有缺電子基團的產率高，可能是供電子的取代基可以增強氨基的親核性，從而有利于苯并腈的親核加成.

Pandula 等人［15］發現原位形成的釕催化體系對于2-氨基苯基酮與胺的脫氫偶聯反應形成喹唑啉產物具有高度選擇性，2-氨基苯甲酰胺與胺脫氨基偶聯反應生成喹唑啉酮化合物.該催化偶合方法可有效合成喹唑啉和喹唑啉酮衍生物（圖17）.該體系對于底物的適用范圍廣，含有常見的官能團的底物在此體系其官能團不受影響，而且不需要添加任何反應性試劑，沒有無用副產生成.

Zhou等人［16］在無堿條件下通過Ir催化伯醇和鄰氨基苯甲酰胺經脫氫反應一鍋法合成了喹唑啉酮類衍生物（圖18），而且該體系是Ir催化伯醇脫氫條件下通過多米諾反應來合成喹唑啉酮類化合物第一個實例.該體系除了極個別富電子醇需要氫受體防止N-烷基副產物生成以外，對于其他絕大部分伯醇可以在沒有任何氫受體的情況下進行反應.對于不同取代的芐基醇，含吸電子基團的芐醇比供電子基團的芐醇需要更長的反應時間.

Chakrabarti等人［17］報道了在水中使用銥絡合催化劑催化芐醇在氬氣氛圍下無堿條件下合成喹唑啉（圖19），產率優異.芐醇上含有給電子基團比含有吸電子基團產率高，另外，在同樣條件下，此外，1-萘甲醇、含雜原子的伯醇在該條件下反應良好.

Dou等人［18］利用低價鈦還原環化各種異硫氰酸酯和硝基化合物一鍋法合成喹唑啉酮衍生物（圖20）.該方法條件較溫和，一鍋法即可反應.該體系使用底物適用范圍廣，不僅適用于具有吸電子基團或給電子基團的芳基異硫氰酸酯，而且適用于相同條件下的脂肪族異硫氰酸酯，但芳基異硫氰酸酯產率低于脂肪族異硫氰酸酯.

Patil等人［19］開發了一種使用Au催化2-氨基苯甲酰肼和炔酸的級聯反應合成喹唑啉酮類化合物的方法（圖21）.體系底物適應范圍廣，帶有鏈式羧酸基團的端炔和內炔均與2-氨基苯甲酰肼反應良好，得到了相應的喹唑啉酮，而且取代的2-氨基苯甲酰肼上的鹵素取代基不會對反應產生明顯的影響.

Karnakar 等人［20］開發了一種硝酸鈰（CAN）-TPHP 催化2-氨基二苯甲酮和芐胺的合成，2-苯甲基喹唑啉的新方法（圖22）.經過研究確定了該體系底物適應的范圍：對位帶有給電子基團的芐胺會導致轉化率下降，而吸電子基團則會略微提升反應的轉化率；若取代基在鄰位，則會由于空間位阻導致轉化率降低.對于2-氨基苯甲酮不同取代的化合物轉化率都較好.

Yamaguchi等人［21］發現了一種利用碘試劑在室溫下通過好氧光氧化合成喹唑啉衍生物的新方法（圖23）.該方法使用來自緊湊型熒光燈的無害可見光和分子氧作為唯一氧化劑，不需要過渡金屬催化劑或苛刻的反應條件.考察底物范圍，對于2-氨基芐胺來說，苯胺環上含有吸電子67，鄰位或間位被取代時，轉化率降低幅度略小.值得注意的是，烷基醛不能發生反應.

Luo等人［22］建立了一個穩定的Lewis酸催化體系，通過乙醇活化惰性Cp2TiCl2，用于高效合成喹唑啉衍生物（圖24），反應條件溫和、催化劑用量低、反應時間短、產物轉化率超過95%.底物應用廣泛，脂肪族醛和芳香醛產率都在95%以上，苯甲醛中無論含有吸電子基還是給電子基都對產物轉化率影響微弱；脂肪酮，不論環酮還是鏈酮都在此體系有96%以上的轉化率.

4 無金屬催化劑合成

Zhang 等人［23］報道了麥芽糖-二甲基脲（DMU）-NH4Cl 的低熔點混合物作為的反應介質通過有氧氧化2-氨基芳基酮、醛和乙酸銨的一鍋三組分反應合成喹唑啉衍生物的反應體系（圖25）.該體系可以循環使用三次后仍然保持較高的活性.體系適用底物范圍較廣，芳香醛和脂肪醛均可用于該體系，而且含有敏感官能團的底物官能團在此體系不受影響，對于不同取代基的酮，含有吸電子基團的酮反應效果更好.

Qi等人［24］在無金屬、無溶劑的條件下使用H2O2氧化鄰氨基苯甲酰胺和芐胺合成喹唑啉酮類化合物（圖26）.產率隨著溫度的升高逐漸增加，但不超過120℃，溫度太高轉化率又會下降.在該體系下：給電子基團的底物產率較好，吸電子基團的底物產率中等；鹵素取代的芐胺產率略低；不同取代的鄰氨基苯甲酰胺產率良好；但脂肪族胺在此體系不反應.

Zhang等人［25］通過sp3C-H功能化后的串聯反應，開發了一種使用2-氨基二苯甲酮和芐胺合成2-苯基喹唑啉衍生物的簡便方法（圖27），產率良好.當2-氨基苯甲酮游離的苯環對位上含有的吸電子基對產率基本無影響，而含供電子基團時則會使產率降低；對于2-氨基苯甲酮苯胺環來說，氯或溴取代基對反應結果影響不大，而供電子基團明顯降低了反應的轉化率；對于芐胺來說，空間效應和芐胺苯環上供電子取代基都會使反應的轉化率降低，而含吸電子基團的轉化率良好.

Han等人［26］利用4-羥基-TEMPO自由基作為催化劑，催化芳基甲胺與2-氨基苯甲酮和2-氨基苯甲醛一鍋反應，通過芐基C-H鍵胺化氧化合成2-芳基喹唑啉衍生物（圖28）.研究指出，該體系在非極性芳烴溶劑中比極性溶劑反應效果好，而且溶劑用量也會影響反應的轉化率；此外，隨著溫度的升高反應速率會逐漸增加，在140℃時反應速率最優.

Peng等人［27］開發了一種一鍋法來合成各種2-芳基喹唑啉衍生物，從1，3-二胺和芳基醛的縮合反應生成2-芳基-1，2，3，4-四氫喹唑啉，然后用MnO2氧化得到喹唑啉衍生物（圖29）.對于2-氨基芐胺，鄰位F或CF3取代基減緩了反應，可能是由于第一步的電子和空間效應.對于苯甲醛，吸電子取代基加速了反應，總的來說，反應產率為26%～75%.

Maleki 等人［28］開發了一種利用1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇（HFIP）作為溶劑和催化劑，由2-氨基-5-氯苯甲酮、芳醛和乙酸銨一鍋多組分反應合成喹唑啉類衍生物的新方法（圖30）.各種取代的醛在該體系下均適用，不論醛含有吸電子基還是給電子基，產物的轉化率都在86%以上.

喹唑啉衍生物在醫學方面表現出的優異抗癌和殺菌活性備受研究小組的關注.為了能更容易合成喹唑啉衍生物，近年來在不斷地研究簡單、溫和、高效、綠色的喹唑啉衍生物的合成方法.本文綜述了部分不同金屬催化劑和無金屬催化劑催化合成喹唑啉或喹唑啉酮衍生物的方法.利用現有的方法和不斷開發的新方法，合成具有高生物活性的喹唑啉類衍生物有著極其重要的現實意義，所以喹唑啉類衍生物的持續研究對未來醫學的發展意義深遠.