基于專利分析的丁基苯酞類化合物發展態勢研究

陳丹丹 蘇珊珊 虞紅春 羅 立

(湖南大學圖書館 長沙 410082)

1 引言

丁基苯酞屬于簡單苯酞類化合物，簡稱丁苯酞或NBP，是繼青蒿素和雙環醇之后又一例我國原創的新化學單體藥物[1]。丁基苯酞的發現源于1978年中國醫學科學院藥物研究所楊峻山從芹菜籽中提取分離出的芹菜甲素，而后相繼有dl-芹菜甲素的人工合成以及對其抗驚厥、抗腦缺血作用的研究報道[2-4]。迄今為止關于丁基苯酞及其衍生物治療腦缺血的基礎和臨床研究已經相對成熟。通過調研科技文獻發現目前學界對丁苯酞的研究除腦缺血疾病外還涉及帕金森病[5-7]、阿爾茲海默病[8-9]、肌萎縮側索硬化癥等疾病的防治研究[10-11]?；趯萍嘉墨I的梳理發現從專利文獻分析的角度探討丁苯酞類化合物產業發展的研究尚不多見。據報道全球每年的科研成果中約95%以上是以專利文獻的形式公布的，換言之專利文獻能反映技術領域最新發展動態[12]。為更好地了解丁苯酞類化合物的研究動態，合理制定專利布局策略，本研究借助于國際專利檢索與分析平臺——innography專利平臺對丁苯酞類化合物進行系統的專利檢索，對其專利申請趨勢、技術來源國與應用國、IPC分布、技術點分布等進行宏觀分析。由于該類化合物的應用多聚焦于醫藥領域，所以本研究重點從醫藥領域涉及的技術點、技術功效、技術路線等方面進行分析和梳理，旨在全面剖析該類化合物的專利技術態勢，為我國更好地開發該類化合物提供參考。

2 研究方法

采用innography全球專利檢索分析平臺檢索關于丁苯酞類化合物的全球專利。根據專利和科技文獻中丁苯酞類化合物可能采用的不同表達方式，檢索式為@(abstract,claims,title) (NBP or Butylphthalide or "Butyl phthalide" or "Butyl-phthalide" or "Butyl phthalides") and @* (ipc_A61K or ipc_A61P or ipc_C07 or ipc_C08)，在標題、摘要、權利要求項中進行檢索。將檢索結果進行機器去噪后再結合人工手動去噪，而后將數據同族擴增，按照(kind_code_a or kind_code_a1 or kind_code_a2 or kind_code_y or kind_code_u)為種類代碼進行專利申請文檔數量的篩選，得到全球關于丁苯酞類化合物的專利共計470件。以(kind_code_b or kind_code_b1 or kind_code_b2 or kind_code_c or kind_code_y or kind_code_u)為種類代碼篩選得專利授權量192件。在授權量的基礎上選定"active"狀態的專利，得到目前處于維持狀態的專利127件。

3 結果

3.1 丁苯酞類化合物全球專利宏觀布局分析

3.1.1 申請量 將檢索得到的470件專利按照專利申請年份(Filing Year)統計，得到全球專利申請趨勢，見圖1?？梢娫缭?981年就出現關于丁苯酞類化合物的專利申請。該領域專利申請趨勢，見圖2。其大致呈現出階段性變化：第1階段為1992年之前，這期間專利數量少且申請量呈非連續性。第2階段為1993-2001年，9年間專利申請量屬于緩慢增長期，以中國、日本、世界知識產權組織(World Intellectual Property Organization，WIPO)、歐洲專利組織(European Patents Organization，EPO)專利申請較為活躍。第3階段為2002-2009年，8年間專利申請量迅速增長，于2005年達到峰值后逐漸下降，于2009年最低，這個階段以中國、美國、日本、EPO、WIPO專利申請為主。第4階段為2010年至今，專利申請趨勢類似第3階段，其中中國專利申請量突出。從圖2可以看出中國在該領域的專利布局起步較晚，雖然我國在20世紀80年代就對該化合物有深入研究[1-3]，但由于我國專利制度建立較晚，加之初期專利保護意識薄弱，1993年才開始涉及該領域的專利布局。2002年11月丁苯酞列入我國國家十五 “863” 重大科技專項“創新藥物和重要現代化”項目，丁苯酞的專利申請迎來第1次高峰。2010年隨著“丁苯酞原料及軟膠囊”項目榮獲國家科技進步二等獎，丁苯酞軟膠囊列入《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》推薦用藥，成為《中國國家處方集(化學藥品與生物制品卷)(2010年版)收錄的治療缺血性腦血管病指導用藥之一等系列政策因素的影響，我國丁苯酞專利申請量呈爆發式增長，迎來第2次申請高峰，2010年后每年的專利申請量均遙遙領先于世界其他國家。

圖1 丁苯酞類化合物專利申請量(全球前5位國家)

圖2 丁基苯酞類化合物專利申請趨勢(全球前5位國家)

3.1.2 來源國與應用國分布 丁基苯酞類化合物專利技術主要來源于中國(包括中國臺灣地區)、德國、美國、瑞士、英國等國家和地區。丁苯酞類化合物專利技術主要應用國集中在中國、美國、日本、德國、法國等地。綜合分析可知中國、美國既是該領域專利技術主要來源國又是主要的技術應用國，其中又以中國最為突出。

3.1.3 全球專利IPC分布(圖3) 可見全球丁苯酞類化合物IPC集中分布在A部和C部，樣本中專利最集中的IPC前3位分別是：A61K 31/00(含有機有效成分的醫藥配制品)、C07D 307/00雜環化合物(含五元環，含有1個氧原子作為僅有的雜環原子)、A61K 36/00(含有來自藻類、苔蘚、真菌或植物或其派生物)。其中A61K 31/00含有機有效成分的醫藥配制品為全球研究熱點。

圖3 丁苯酞類化合物專利IPC主要分布

3.1.4 全球專利技術點分布 丁基苯酞類化合物全球一級技術點主要集中于Butyl Phthalide(丁基苯酞)、Preparation Methods(制備方法)、Active Ingredient(活性成分)、General Formula(通式)、Cerebral Ischemia(腦缺血)、Celery(芹菜)等方面；二級技術點主要集中于Soft Capsule(軟膠囊)、Raw Material(原材料)、Preparation Process(制備過程)、Compound of Formula(化合物通式)、Phthalic Acid Anhydrides(鄰苯二甲酸酐)、Butyl Phthalide in the Manufacturing of Medicaments(丁基苯酞應用于醫藥生產中)、Celery Seed Extract(芹菜種子提取物)。

3.2 丁苯酞類化合物在醫藥領域專利分析

3.2.1 概述 對470件申請專利逐一進行人工數據標引，得到涉及醫藥領域的專利312件，化學領域的專利84件，其余涉及農業、工業、化妝品行業等其他領域的專利共計74件。醫學應用的專利主要涉及丁基苯酞及其衍生物的醫學新用途(單一組方或復方)，包括治療心腦血管疾病(腦缺血、中風、癡呆、帕金森病、偏頭痛、心肌缺血等)、支氣管哮喘、痛經、痛風、糖尿病、胸膜炎、美尼爾病。丁苯酞及其衍生物臨床相關制劑的制備主要包括環糊精包合技術、膠囊、乳劑/自乳化給藥系統、控釋緩釋制劑等。化學領域的專利主要涉及定苯酞及其衍生物的制備、純化工藝等。其他領域的應用主要涉及以丁苯酞為原料合成其他生物高分子材料，殺蟲劑、作為輔料培養細胞等。

3.2.2 主要技術構成 主要包括丁基苯酞類化合物單一成分的新用途(42%)，如用于治療心腦血管疾病、糖尿病、腫瘤等，組合物的新用途(29%)，藥物制劑的研究與開發(26%)，以及其他(3%)。而丁苯酞類化合物的藥物制劑研究主要包括乳劑(包括自乳化給藥系統)(47%)、膠囊(軟膠囊、微囊)(25%)、環糊精包合技術(15%)、控釋/緩釋制劑(4%)，以及其他劑型(9%)如滴丸、滴鼻劑、皮膚貼劑等。

3.2.3 技術功效 醫療用途以腦血管疾病用途為主，共有83件專利，而對藥物劑型的改進以更好地服務于臨床的專利數量位居第2，共77件，隨后是丁苯酞類化合物單一新用途和組合物新用途的開發，不局限于治療心腦血管疾病，也涉及其他疾病用途研究，以及非醫療領域用途，如食品、美容、生物領域等。丁苯酞類化合物在劑型的開發方面,乳劑特別是自乳化給藥系統是目前研究的焦點。此外由于丁苯酞難溶于水，環糊精包合技術用于提高其溶解度。而基于化合物本身的刺激性，能掩蓋特殊氣味的膠囊劑的開發也是目前研究熱點。

3.2.4 主要技術路線(圖4) 丁基苯酞類化合物在醫學領域的專利技術始于1993年發現芹菜甲素可用于治療腦缺血，隨后2004年開始陸續有丁基苯酞治療糖尿病、左旋丁基苯酞治療腦年癡呆、治療腦梗死的專利出現。2006年丁基苯酞類化合物被發現用來治療炎癥，2008年其衍生物被證明能治療腦缺血，2010年丁苯酞類化合物被證明能治療肌萎縮。近幾年該類化合物被證明能促進干細胞神經營養物質的分泌及促進運動神經元的自噬作用?？梢娫擃惢衔锏挠猛局饾u從治療中樞神經系統疾病擴展到外周神經系統疾病的應用與研究。在組合物的新用途方面，治療的疾病涉及炎癥、骨質疏松、尿酸鹽結晶、偏頭痛，組合物的形式除中藥成分的組合(如治療炎癥的藥物組合物——傘形科植物芹菜的提取物WO9500157 A1)外，也包括中西藥的聯合應用(EP2303302 B1，治療尿酸鹽結晶的藥物組合——芹菜和櫻桃提取物、鋰鹽)等。在藥物制劑方面，由于丁基苯酞極難溶于水[13]，為增加其溶解度，采用環糊精飽和技術來滿足臨床用藥需求，陸續有丁基苯酞軟膠囊、自乳化給藥系統、靜脈乳劑、緩釋片、注射劑、透皮貼劑等一系列劑型的專利出現。

圖4 丁苯酞類化合物專利技術路線

4 結論與建議

4.1 主要結論

丁苯酞類化合物雖然在全球范圍內的專利技術起步較早，但是早期的技術局限于化工領域，我國是第1個將丁苯酞開發用于治療腦血管疾病的國家，因此在該化合物治療腦缺血疾病方面具有自主知識產權，應繼續保持。目前丁苯酞類化合物專利技術涉及的領域主要有醫藥、化工、農業、化妝品、食品等，仍然以醫藥領域的技術為主，且醫療領域的專利申請人主要集中在我國。醫藥領域的專利技術已經從單一的對腦缺血(腦梗死)的治療衍生到阿爾茨海默病、帕金森病以及心血管系統疾病的治療。此外苯酞類藥物的外周治療新用途也被逐一開發出來，主要涉及糖尿病、痛風、肌萎縮側索硬化、各種炎癥的治療等。除丁苯酞單體化合物新用途專利外，還涉及丁苯酞組合物專利，組合物主要涉及治療支氣管哮喘、痛經、偏頭痛、腫瘤、胸膜炎、美尼爾病等。在涉及藥物劑型方面的專利，除傳統片劑、膠囊外也有很多新劑型被開發利用，如丁苯酞的緩釋、控釋制劑、自主給藥系統、頭皮貼劑、乳劑等。一般而言，化合物及其鹽申請一種或者多種晶形專利質量較高，但丁苯酞類化合物除衍生物的專利申請外還出現不同劑型申請。推測其可能的原因有：丁苯酞極難溶于水、化學性質不穩定、刺激性大。因此需要通過不同制劑來增加溶解度與穩定性，提高生物利用度以及矯味等以更好地滿足臨床需求[14]。

4.2 相關建議

丁基苯酞在治療腦缺血疾病方面已相對成熟并成功應用于規?；a中。由于丁苯酞化合物本身化學性質的特殊性(溶解性、穩定性差)，丁苯酞衍生物治療腦缺血的開發尚存較大空間，因此我國藥物研發者可在此方面加大投入和研究，如考慮合成或結構修飾后溶解度更高、更穩定、不良反應更少的丁苯酞類衍生物等。據統計目前丁苯酞類化合物涉及的PCT申請共計42項，主要涉及丁苯酞衍生物的制備、純化、藥物劑型改進、新用途開發、組合物新用途開發等。由此可見丁基苯酞類化合物越來越多的新用途正在被逐漸發掘出來。因此我國在維持目前丁苯酞治療腦血管疾病專利現狀的同時應加大投入，主動發掘藥物及其組合物的新用途，最大程度地挖掘丁苯酞類化合物的價值。在結構的修飾上可以借鑒現有專利中公開的技術和思路，規避已有的保護范圍，考慮從更多不同的新位點來做修飾，以期找到具有更好藥物活性的新的化合物結構。在新用途方面不僅涉及丁基苯酞化合物本身，在倡導中西醫結合的當代，中藥與西藥的聯用，不同成分之間的“增效減毒”模式也是值得嘗試的領域[15]。從產業鏈的保護層面來看，丁苯酞類化合物上游從前體物、中間體到化合物本身再到衍生物、制備方法方面世界范圍內各個國家都對其進行布局；其下游產業，我國的專利布局主要在藥物劑型和傳統治療腦血管疾病的用途方面。從現狀分析我國應密切關注專利動態，避免侵權現象。同時對于已授權的國外專利權人相關專利，我國藥物研發者還可采取無效訴訟等主動措施，縮短或清除原研企業核心專利在我國的市場獨占權，進而提升國內企業在市場的地位[16]。