制藥工業對密封解決方案的要求

醫學的目的是預防、治療或緩解疾病——為了盡可能地保護患者健康，制藥工業對制藥工藝和產品的純度要求極高，對醫用密封件的要求也是如此，畢竟這些密封件與藥品直接接觸。

制藥工業幾乎所有領域都會用到密封解決方案，例如，體內診斷、疫苗、酶、蛋白質和經血液分離的制備產品。制藥行業的法律準則對純度要求極為嚴格，因此，制藥行業的密封件必須具有良好的化學抗性，并能有效地防止制造流程中出現污染。制藥行業密封件制造的另一個挑戰是工藝的多樣性，密封件材料配方需要滿足許多不同的要求?？频聦毤瘓F開發了70 硬度EPDM 291、85 硬度EPDM 292 和Fluoroprene?XP 等材料，以及多種潔凈設計密封件，既能滿足制藥業對操作環境的要求，又能滿足制藥業對這類特殊應用的高純度和潔凈要求(USP 第VI 級)。

制藥產品是在不同的操作環境下，經過多個工藝生產出來的。因此，從原材料到最終產品，制藥部件受到各種各樣的風險因素影響。密封解決方案面臨著兩方面的挑戰：一是能夠抵抗制造活性成分所需的產品介質；二是能夠承受CIP/SIP(在線清洗/在線滅菌)清洗劑的清洗過程。物質遷移必須保持最低限度。與此同時，密封件還要滿足衛生系統設計的嚴苛要求，需要適應靜態、動態應用中的干燥、潮濕、冷循環或熱循環等不同環境條件。此外，密封材料的規范要求也很高，其中必須符合的國際法規就包括：USP 的87 章和88 章、FDA 21 CFR 177.2600 和EU(VO)1935/2004 等。

圖1 科德室密封技術

多樣化工藝帶來的挑戰

制藥工藝的多樣性造成難以開發出能夠同時滿足所有不同需求的密封件。對傳統密封材料有損壞性的化學和有毒物質被用于生產化學合成的活性藥物成分(API/活性藥物成分)、體內診斷對比劑和生物標記。在有機合成過程中，產品的填充和冷卻會產生高溫和高壓。為了確保每批次的純度，還必須記錄工藝過程。因此，密封材料的成分必須是已知或是經過認證的，例如，根據USP 第VI 類確認生物相容性，就必須是現成的。

醫藥成品的生產

壓片包衣使口服藥成為可能。然而在壓片之前，活性成分和賦形劑是按處方制造，先濕法造粒，然后干燥和研磨。這意味著密封件必須能夠承受粉末飛揚的環境。此外，對藥品的成分或顏色可能產生不良影響的密封件不能用于生產過程中。在無菌環境中，密封件也能保障產品不受外界影響。

經過血液分離的制備產品

分離血液需要用離心法分離各個成分。在分離過程中，在-6 ～-3℃下加入乙醇，將蛋白質從血漿中分離出來。等離子體則在很短的時間內冷卻到-30℃。然而，并不是每個密封件都能承受這種溫度的跨越。為了避免污染，密封件必須沒有死角，并且能夠承受CIP/SIP 清洗過程和介質。此外，也不能超過規定的釋放量。即使如此，科德寶依然能為這些無菌工藝提供特殊的低溫和耐化學性的密封材料。

生物制藥的工藝

疫苗、酶和蛋白質的生產需遵守嚴格的衛生規范，這些規范同樣適用于其他生產組件，如密封件。在分離活性成分時，純度是最重要的。這就要求密封件沒有死角，不為細菌滋生提供基礎。清洗過程則會采用CIP/SIP 工藝的清潔劑，這樣可以在不留下任何殘留物的情況下進行清洗。這就需要耐介質的密封件。與此同時，它們必須具有良好的耐寒性能，因為藥物成分的混合是在冷卻中發生的。保護藥品在灌裝過程中不被污染也是非常重要的。

純度要求是另一個挑戰

符合衛生設計規范的系統和組件在制藥行業是必不可少的。CIP/SIP 工藝能提供有效的清洗，并留下清潔的表面，沒有殘留。這樣可以防止雜質積聚在系統內部污染產品。然而，并非每種密封都適合與CIP/SIP 介質及其溫度接觸。對于密封技術而言，這意味著密封產品和材料的準確選擇極其重要。

無死角設計

除了選擇合適的材料外，確保設計無死角是衛生密封的另一個基本要求。這可以防止產品殘留物和微生物的積聚和沉淀。密封溝槽的填充量需要達到90%才能滿足這個要求。低于這個值表示密封存在死區，因此是不被允許的?？频聦毭芊饧夹g開發了各種類型的密封件，并根據衛生設計獲得了應用許可，其中包括 HygienicUsit?墊圈，該墊圈是帶有彈性體的金屬平墊圈，用于在與產品接觸的區域內外無死角的螺紋連接。帶PTFE 密封唇Radiamatic?HTS II 9539 VL 徑向軸密封件是另一個很好的例子。與傳統的旋轉密封不同，它幾乎不會被弄臟，而且可以在不留下任何殘留物的情況下進行清洗。用于管道連接的傳統卡箍密封不符合衛生設計要求。直到符合DIN 11864 的無菌O 形環用于卡箍密封出現，這個空白才終于被填補。

符合衛生設計的密封材料的要求

密封件想要符合衛生設計要求，其使用的密封材料就必須符合相關要求。首先，材料的溶脹率必須小于5%。如果不能達到這一標準，就會出現間隙擠壓。而發生這種情況的話，顆粒很有可能與純工藝介質接觸。結果就是整批產品受到污染。

對于彈性體密封，在設計時還必須考慮到它比金屬具有更高的生產公差。如果忽略這一點，在安裝過程中，密封件可能填得過滿或沒有填滿凹槽。熱膨脹也必須考慮在內，因為彈性體是不可壓縮的。如果彈性體受熱而不能膨脹，由于極端壓力，在冷卻過程中可能會發生剪切。

在生產、清洗和滅菌過程中，必須非常小心地確保與產品接觸的材料不會受到物理、化學或熱侵蝕。要保證產品質量，就務必防止密封材料成分在系統內被移除或溶解。因此，在特別苛刻的應用中，建議使用科德寶的專利RFN（納米技術減少摩擦）表面處理技術來處理密封材料的表面。

圖2 科德寶密封件

可萃取物和可浸出物

制藥工業對彈性體的純度要求非常高。然而，通常的USP 和FDA 認證不提供各類材料間可能發生相互作用的信息，如密封材料和加工介質之間的相互作用。因此，有必要對這一議題進行更多的研究。通過考慮環境對材料的影響(可浸出物研究)，以及使用在更高溫度和溶劑強度的特定條件下從彈性體中遷移出來的物質(可萃取物研究)，能夠避免可能的污染。然后必須對研究結果進行工藝、產品、應用等方面的評估。

除了定量以外，遷移物質的確定對后續評估也特別重要。所述密封材料或所述彈性化合物的可溶成分與所述活性成分之間可發生相互作用。這種相互作用可能改變藥物產品，甚至損害其有效性。如果藥品制造商意識到閥門及其他系統部件的密封件與其產品之間的相互作用，那么在生產過程中就可以評估潛在的污染，從而保護生產過程，確保產品純度。

可萃取的三元乙丙橡膠（EPDM）基準

為了給可萃取物領域的客戶更多支持，科德寶密封技術檢測 了 其EPDM 材 料：70 EPDM 291 和85 EPDM 292，研究結果表明，萃取率和TOC（總有機碳）值較低。TOC 值表示總碳量，因此是工藝鏈中有機負荷的指標。

第三大挑戰：CIP/SIP 工藝

工藝介質的抗耐性幾乎在每個行業都是一個重要的問題。但在制藥行業，這一需求最為獨特和復雜。由于高純度要求，清洗過程必須非常可靠。這也需要部件的幾何結構可以防止能承受CIP/SIP 工藝的微生物進入死角。

CIP 工藝包括生產系統的全自動清洗而無需拆卸。這樣，堿性溶液用于沖洗有機殘留物和酸，可以很好地去除生產系統中的無機污染物。SIP 工藝是指使用過氧化物或活性氯基清潔劑進行冷消毒和熱蒸汽消毒。CIP/SIP 工藝生產中使用的密封件必須能完全承受生產環境而不被損壞，特別是動密封會受到來自清洗劑和高溫、高壓的極大影響。因此，在CIP/SIP 工藝中，通常有兩種原因導致密封失效：一是由于工藝和清洗介質對密封材料的腐蝕性侵蝕，導致密封材料溶脹，從而導致間隙擠壓；二是高溫高壓導致的密封失效。

清潔濃縮物和145℃的高溫

CIP/SIP 工藝由特殊的CIP/SIP 模塊控制，它們則連接到實際的工藝系統。CIP/SIP 模塊中的一些清洗劑是現成的濃縮物。因此，CIP/SIP 系統中該區域的密封材料必須具有很高的耐化學性。但在清潔時，稀釋后的清潔產品在更高的溫度下運行。因此，在CIP/SIP 模塊中使用的密封件必須能承受不同環境的影響。結合清洗溫度和接觸時間來看，這對所有的密封件都是一個巨大的挑戰。

在熱蒸汽滅菌的過程中，有時溫度高達145℃，密封件也必須在不喪失任何功能的情況下承受這一切。

歐洲衛生工程與設計組織

科德寶密封技術是EHEDG(歐洲衛生工程與設計組織)的活躍成員。EHEDG 是工廠、生產設備供應商、檢測機構和維修服務公司的利益團體。所有需要衛生設計認證的密封解決方案首先要經過EHEDG 的性能測試。此外，科德寶密封技術與著名的清洗劑制造商密切合作，提供全面的抗耐性數據庫，可以對清洗劑和密封材料的兼容性做出準確的報告。

符合高純度要求的材料

EPDM( 三 元 乙 丙 橡 膠) 的主要特點是耐老化、耐臭氧和耐光。此外，這種合成橡膠在-50 ～150℃的范圍內，提供了很好的抗寒性和耐熱性、良好的斷裂延伸率和撕裂強度以及極高的耐磨性。這些特性加上優異的彈性、良好的防水性、耐極性和耐氧化介質性，使EPDM 成為制藥工業中的理想應用材料。

制藥工業中的EPDM

EPDM 密封件在熱水、蒸汽、酸和堿中具有良好的耐介質性能。它們可以用于所有極性介質，因此也可以用于CIP/SIP 介質。除清洗劑外，EPDM 材料還適用于含水的醫藥產品。極性溶劑，如乙醇或異丙醇，常用于合成諸多活性成分。EPDM 非常適合用于此類產品的生產。然而，它不能用于非極性溶劑和脂肪類產品的生產，如油包水乳液。

低萃取量材料：70 E P D M 291

科德寶材料70 EPDM 291 幾乎不包含任何可萃取成分，在可萃取物研究中只顯示了極少的提取量。因此，建議用于制藥行業。而且，它已獲得USP 第87 章(體外試驗)和USP 第88 章(體內試驗，VI 級-121℃)批準。

在非極性和油性介質中具有高抗耐性的材料

科德寶開發了Fluoroprene?XP 系列材料，用于制造和包裝傷口和愈合軟膏、油性乳劑或噴霧劑，如含精油的鼻腔噴霧。

Fluoroprene?XP 是一種含有特殊單體成分的高氟化材料，擁有不同類型彈性體的性能。它的性能特點包括：優異的耐高溫性（最高可達200℃）、極好的耐臭氧、耐風化、耐老化和耐氧性。它還以出色的抗礦物油和油脂性能而廣為人知，其他優質性能還包括非極性介質（如己烷）和低透氣性。

Fluoroprene?XP 的性能使其適用于極端CIP/SIP 清洗劑、高溫和油脂濃度領域。它可用于涉及非極性和油性產品介質的藥品生產。由于該材料在熱水和蒸汽中可承受高達160℃的溫度，所以在滅菌過程中也具備非常好的性能。該材料還通過了使用伽瑪射線消毒的測試，可以承受50 kGray 的輻射而不會產生任何問題。

可萃取物研究證實了其純度和穩定性

在活性成分的合成和生產過程中，Fluoroprene?XP 是否只有極少物質從密封材料中釋放到產品里，也是值得重視的一點。為了驗證產品的純度，有必要對其進行可萃取物研究。在科德寶密封技術進行的可萃取物研究中，高氟化材料Fluoroprene?XP 以其非凡的純度和耐腐蝕性獲得高分。從該彈性體化合物中提取的物質是最低限度的。這種特性決定了它非常適用于制藥行業。Fluoroprene?XP 已獲得USP 第87 章( 體 外 試 驗) 和USP 第88章(體內試驗，VI-121℃級)批準，該材料有兩個硬度等級，以滿足不同的壓力要求?？蛻艨梢愿鶕霉に嚭彤a品選擇適當的材料類型。

圖3 科德寶密封技術提供符合衛生設計的密封解決方案

制藥工業中的應用

如本文開頭所述，為制藥行業提供密封解決方案時，多樣化工藝是主要挑戰之一。由此產生的應用領域也非常多。各種形狀的密封件可用于壓片機、混料機、泵和閥門等設備。

壓片密封

藥片是口服藥物的一種常見類型。一般使用旋轉式壓片機來壓片。將干燥和研磨后的活性成分和賦形劑混合，壓片機上下沖同時均勻地加壓成型。這個過程需要高壓并會產生灰塵。這樣就會產生一個風險——密封件的磨損，這些影響藥品純度的風險必須通過各種方法來阻止。因此，所有密封必須符合高純度標準。潤滑系統和沖壓區域必須相互隔離，以防止污染，此時需要使用防塵密封圈和波紋管?？频聦毭芊饧夹g還為此開發了用于藥片沖壓區域的特殊U 形密封圈。充氣密封則可靠地防止細菌通過門窗的縫隙進入加壓膛。此外，動態軸封可以防止粉末或灰塵沉積在轉盤下方。密封件的彈性和耐磨性在此時起著至關重要的作用。

防止閥門失效的密封件

各種類型的閥門是制藥制造和加工不可或缺的一部分。在各種閥門上需要各種各樣的動態和靜態密封件。除了O 形環外，還有客戶專有的部件、徑向和軸向密封，波紋管和蝶閥密封。所有密封必須符合衛生和純度的高要求，并具有盡可能長的使用壽命，以防止閥門故障。最低程度的磨損在這時也起著重要的作用。一方面，不允許密封件磨損物進入生產工藝中；另一方面，低摩擦系數也意味著更長的使用周期。而科德寶密封技術的蝶閥密封正是最好的范例，擁有科德寶專利的RFN( 減少摩擦的納米技術)表面處理技術，蝶閥密封將經歷更少的摩擦。用這種方法處理后，蝶閥密封可以實現高切換循環，而閥瓣可以可靠地關閉，并且很容易再次打開。

制藥領域的密封解決方案組合

流程工業的工廠需要多種多樣的密封件。這些包括卡箍密封，O 形環和旋轉密封?？ü棵芊饽軐崿F快速和可靠的快接頭連接，確保工廠連續運轉。它們的安裝和拆卸非常容易。配備 DIN 32676規定尺寸的卡箍密封是標準化的，特別經濟實用。對于符合衛生設計的特殊要求，符合DIN 11866的無菌O 形環也是一種理想的選擇，它結合了易于安裝和無死角設計的優點。旋轉軸密封件用于軸隧上需要密封的任何地方。同樣，科德寶密封技術也提供了配備HTS II 9539VL 并符合衛生設計的密封解決方案。與傳統的旋轉密封相比，無死角的徑向軸封幾乎不受污染，清洗后不會留下任何殘留物。

科德寶密封技術為制藥行業提供廣泛而專業的密封解決方案，從客戶專用的部件到標準化卡箍密封。特殊的密封類型和材料完美地滿足了衛生設計的要求。從閥門、泵、混料機、反應釜和容器（包括它們的連接管路），可以實現衛生而安全的密封。從現在到將來，科德寶密封技術的解決方案都能有效確保藥品的純度，守護患者的健康與平安。