糖尿病合并慢性穩定性冠心病患者心肌損傷的預測因素探討

郭鳳靜，郭 旭，曹珊珊，樊雅青，張大慶

0 引言

慢性穩定性冠心病(Stable coronary artery disease，SCAD)是一種臨床相對穩定狀態，仍存在較高的未來心血管事件風險。糖尿病(Diabetes mellitus，DM)作為冠心病的危癥，顯著增加心血管事件風險。高敏肌鈣蛋白T(hs-cTnT)較傳統肌鈣蛋白T精確度、敏感度均顯著提高，在發現微小心肌缺血、進行危險分層以及對心血管疾病高危人群未來心血管事件預測方面優勢明顯。2015年BARI 2D試驗研究檢測了2 285例DM合并SCAD患者的hs-cTnT濃度，發現99.6%的患者可檢測到hs-cTnT，39.3%hs-cTnT水平高于正常上線，且hs-cTnT濃度是DM合并SCAD患者心血管死亡、心肌梗死或卒中的獨立預測因子[1]。但有關DM合并SCAD患者心肌損傷的影響因素及其可能機制尚不明確。

炎癥反應是致SCAD患者心肌損傷的重要機制之一[2]。DM是一種低度慢性炎癥性疾病[2]，多種炎癥因子如C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血管細胞黏附分子1(VCAM-1)和白細胞介素6(IL-6)等，參與DM及其并發癥的發生和發展[3]。Francesco等[4]研究發現，T2DM患者進食高脂餐后，餐后4 h血中IL-6、TNF-α水平均升高。筆者前期研究發現，在DM合并SCAD患者中，進食日常早餐后4 h，血清三酰甘油(TG)、殘粒脂蛋白-膽固醇(RLP-C)水平與血清IL-6、TNF-α濃度呈顯著正相關[5]。

DM患者日常飲食餐后血脂升高可能引發炎癥反應，從而導致DM合并SCAD患者心肌損傷。因此，本研究觀察DM合并SCAD患者日常早餐前后的血脂水平、其他生化指標以及臨床情況，以進一步明確DM合并SCAD患者心肌損傷的預測因素。

1 研究資料

1.1 研究對象 收集我院心血管內科2016年9月至2018年12月門診及住院確診為DM合并SCAD的患者。

1.2 入選標準 DM的診斷參照2011年美國糖尿病協會(ADA)診斷標準[6]，滿足以下診斷標準中任意一條：①空腹血糖(Fasting blood glucose，FPG)≥7.0 mmol/L；②葡萄糖負荷后2 h血糖(2-h plasma glucose，2hPG)≥11.1 mmol/L；③糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin，HbA1c)≥6.5%；④任一時間血糖≥11.1 mmol/L，且有糖尿病典型癥狀(多尿、多食、乏力或體重減輕)。

SCAD的診斷標準參照歐洲SCAD的診治指南[7]，并結合我國穩定性冠心病診斷與治療指南[8]，滿足以下任意條件。①穩定性心絞痛患者：60 d內心絞痛發作次數、持續時間、誘因或減輕的方式無變化；且無心肌酶升高等心肌損傷的依據；痙攣導致的靜息心絞痛。②無臨床心絞痛表現的冠心病患者：冠狀動脈造影提示冠脈狹窄50%及以上；無創檢查提示有冠脈狹窄或心肌缺血證據。③急性冠脈綜合征后穩定的病程階段，維持長期靜止的無典型缺血癥狀的狀態。④近期出現的休息時心絞痛，包括變異型心絞痛、低危不穩定性心絞痛、微血管性心絞痛等，但經系統治療后癥狀緩解并需定期復查的患者。

1.3 排除標準 ①急性冠脈綜合征，包括不穩定性心絞痛、ST段抬高型心肌梗死及非ST段抬高型心肌梗死；②NYHA心功能分級Ⅲ、Ⅳ級；③依賴透析的腎功能不全及腎小球濾過率(eGFR)<45 ml/(min·1.73 m2)；④甲狀腺功能異常、肝功異常(丙氨酸氨基轉移酶>40 U/L)；⑤慢性消耗性疾病、惡性腫瘤、影響食物及藥物吸收的胃腸道、胰腺疾病；⑥近6個月接受大手術或合并有感染性疾病；⑦使用糖皮質激素或免疫抑制劑者；⑧家族性高膽固醇血癥。

2 研究方法

2.1 基本信息采集 收集患者性別、年齡、體重、吸煙史、高血壓病史、心梗病史、服用降脂藥史。

2.2 采集血標本 空腹采血：前一天晚上8∶00后禁食不限水，次日晨起6∶00采血。餐后采血：患者早上7∶00～8∶00按日常飲食習慣進食早餐，禁食不限水，可適當活動但避免劇烈運動，采集從第一口飯開始計時后4 h血標本。

2.3 生化指標檢測 所有生化檢測指標的測定于采血當日在我院中心化驗室進行。收集患者化驗指標(空腹及餐后血脂系列)，包括TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、血清hs-cTnT、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、同型半胱氨酸(Hcy)、FBG、HbA1C、血小板計數(Plt)、平均血小板體積(MPV)、血漿肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UACR)、D-D聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)等指標。

2.4 計算公式

RLP-C=TC-(LDL-C+HDL-C)

非-HDL-C=TC-HDL-C

eGFR=(140-年齡)×體重/0.818×Scr (μmol/L)，女性按計算結果×0.85 (Cockcroft-Gault公式)

3 結果

3.1 患者基本資料分析 本研究共納入DM合并SCAD患者112例，男58例，女54例。患者的平均年齡為(63.9±10.68)歲，平均體重為(72.4±12.66) kg。其中有吸煙史、服降脂藥史、高血壓病史及心梗病史的患者分別占27.7%、55.4%、78.6%、16.1%。納入患者中僅2名未檢測到血清hs-cTnT，hs-cTnT檢出率達98.21%，16.07%的患者檢測結果超過正常上限(男性 0.014 ng/ml，女性 0.013 ng/ml)，血清hs-cTnT中位數水平為0.009 (0.006～0.012) ng/ml；血清NT-proBNP中位數水平76.77 (49.58～167.28) pg/ml；血清Hcy中位數水平14.45 (11.92～18.35) μmol/L；尿UACR中位數水平10.60 (6.03～26.53) mg/g；MPV中位數水平8.40(7.80～9.00) fl；血漿D-D中位數水平104.00 (71.75～147.50) μg/L；FIB中位數水平3.20 (2.80～3.70) g/L；FBG中位數水平6.81 (5.80～7.76) mmol/L；HbA1c中位數水平7.00%(6.33%～7.68%)；BUN中位數水平5.98 (4.94～7.08) mmol/L；平均eGFR值為(96.70±36.32) ml/(min·1.73 m2)，平均Plt水平(213.43±61.70)×109/L。

3.2 DM合并SCAD患者血清hs-cTnT升高的臨床意義 本研究入選的DM合并SCAD患者的血清NT-proBNP中位數水平76.77 (49.58～167.28) pg/ml。Spearman相關性分析顯示，DM合并SCAD患者血清hs-cTnT與NT-proBNP (r=0.284，P=0.003)水平呈正相關。見圖1。

圖1 DM合并SCAD患者血清hs-cTnT與NT-proBNP關系

3.3 空腹與餐后4 h血脂水平比較 餐后血脂與空腹相比較，血清TC、LDL-C、HDL-C、非-HDL-C水平差異無統計學意義；而餐后血清TG [(2.27±1.06) mmol/L vs.(1.59±0.78) mmol/L，P<0.001]、RLP-C [(0.69±0.29) mmol/L vs.(0.56±0.29) mmol/L，P<0.001]水平較空腹明顯升高。見表1。

表1 空腹與餐后4 h血脂比較(mmol/L)

3.4 血脂指標與血清hs-cTnT水平的相關性分析 各項血脂指標與血清hs-cTnT水平的Spearman相關分析結果見表2，其中血清hs-cTnT水平與早餐后4 h TG水平(r=0.399，P<0.001，見圖2A)、RLP-C水平(r=0.242，P=0.012，見圖2E)呈正相關，與餐后HDL-C水平(r=-0.367，P<0.001，見圖2D)呈顯著負相關，與TC、LDL-C和非-HDL-C水平無相關性(見圖2B、圖2C、圖2F)。血清hs-cTnT水平與空腹各血脂指標均無明顯相關關系。

3.5 其他指標與血清hs-cTnT水平的相關性分析 分類變量采用獨立樣本t檢驗，性別(t=2.726，P=0.007)組間血清hs-cTnT水平差異有統計學意義，吸煙史、高血壓史、心梗病史、服降脂藥史比較差異無統計學意義；連續變量與血清hs-cTnT水平的Spearman相關分析結果顯示，血清hs-cTnT水平與體重(r=0.233，P=0.016)、Hcy(r=0.294，P=0.002)、FBG (r=0.224，P=0.021)呈顯著正相關，與eGFR(r=-0.226，P=0.021)、MPV(r=-0.223，P=0.020)呈顯著負相關，而年齡、Plt、D-D、FIB、HbA1c、UACR、Bun等指標與血清hs-cTnT水平無相關關系。見表3。

表2 血脂指標與血清hs-cTnT水平的相關性分析

圖2 餐后血脂與血清hs-cTnT水平的相關性

3.6 多因素Logistic回歸分析影響DM合并SCAD患者hs-cTnT升高的相關因素 進一步分析影響DM合并SCAD患者hs-cTnT升高的獨立危險因素，將與hs-cTnT相關的餐后TG (PTG)、餐后RLP-C、餐后HDL-C、性別、體重、MPV、Hcy、FBG、eGFR納入多因素Logistic逐步回歸方程，觀察影響hs-cTnT水平的因素，并建立回歸方程：logit(P)=-6.596+0.580×餐后TG+0.488×FBG+0.112×Hcy。經過校正后發現，餐后TG水平(OR=1.785，P=0.031)、FBG (OR=1.630，P=0.005)、Hcy (OR=1.119，P=0.021)具有統計學意義。見表4。

4 討論

研究顯示，DM合并SCAD患者存在心肌損傷，且與未來心血管事件密切相關，但有關DM合并SCAD患者心肌損傷的影響因素及其機制仍需進一步探討。本研究顯示，hs-cTnT與DM合并SCAD患者的預后密切相關，日常飲食餐后TG、FBG和Hcy水平是DM合并SCAD患者心肌損傷的危險因素，且尤以餐后TG水平最具預測價值。

肌鈣蛋白T是心肌細胞特有結構蛋白，心肌細胞損傷時肌鈣蛋白從心肌纖維上降解下來釋放入血，隨心肌損傷加重而升高。hs-cTnT檢測更靈敏，可作為心肌損傷的敏感標記物。本研究顯示，DM合并SCAD患者血清hs-cTnT中位數水平為0.009 ng/ml，其中僅2例未檢測到血清hs-cTnT，檢出率達98.21%，而16.07%的患者檢測結果超過正常上限。患者體內低水平hs-cTnT提示DM合并SCAD患者也存在心肌損傷。NT-proBNP作為心功能變化的敏感指標，是冠心病患者重要的獨立預后因素。進一步分析發現，DM合并SCAD患者的hs-cTnT與NT-proBNP水平呈顯著正相關。Defilippi等[9]的隊列研究結果顯示，無心力衰竭的老年患者中hs-cTnT水平正常偏高者新發心功能不全和心血管死亡的風險明顯增加。一項橫斷面調查結果也提示，即使hs-cTnT僅輕度升高也能代表亞臨床心臟損傷，且具有重要的臨床意義，冠心病、左室肥厚、充血性心力衰竭等的患病率均隨hs-cTnT升高而增加[10]。本研究進一步證實DM合并SCAD患者亦存在心肌損傷，可能與患者潛在心功能不全及未來心血管事件風險增加有關。雖然越來越多的研究已逐步證實SCAD患者的輕度心肌損傷也具有重要臨床意義，但有關DM合并SCAD患者心肌損傷的影響因素及機制尚不清楚。

表3 各項指標與血清hs-cTnT水平相關分析

表4 多因素Logistic逐步回歸分析影響DM合并SCAD患者hs-cTnT升高的相關因素

本研究進一步探討了影響DM合并SCAD患者心肌損傷的危險因素。首先，DM合并SCAD患者的日常飲食餐后血清TC、HDL-C、LDL-C、非-HDL-C水平較空腹無顯著變化，但TG及RLP-C水平較空腹顯著升高，與既往研究結果一致[5]。此外，日常飲食餐后TG及RLP-C水平與血清hs-cTnT水平呈正相關，餐后HDL-C與hs-cTnT水平呈負相關，但空腹血脂指標與hs-cTnT不相關。可見，DM患者檢測日常飲食后血脂水平基本可反映空腹血脂情況，尤其是TC、LDL-C水平，而且餐后血脂檢測可減少DM患者低血糖風險，提高患者依從性。更重要的是，人群大部分時間處于餐后狀態，餐后檢測更能真實地反映患者的血脂水平，且DM合并SCAD患者日常飲食餐后的TG、RLP-C、HDL-C水平與hs-cTnT水平相關，可能會更好地預測心血管疾病風險。另外，血清hs-cTnT水平與性別、體重、MPV、Hcy、FBG以及eGFR水平均顯著相關。

本研究進一步探討影響DM合并SCAD患者心肌損傷的獨立危險因素。將與血清hs-cTnT水平相關的因素納入多因素Logistic逐步回歸分析，最終發現餐后TG、FBG及Hcy水平是心肌損傷的獨立危險因素。DM是一種慢性代謝性疾病，以糖脂代謝異常為主，且常合并Hcy水平升高[11]。近年來，高Hcy血癥作為心血管疾病危險因素逐漸被大家認識。Hcy可通過增加氧化應激誘導心肌細胞凋亡[12]、促進血管內皮功能障礙、損害心臟舒張和收縮功能[13]等引起心肌損傷。本研究顯示，Hcy對DM合并SCAD患者的心肌損傷具有預測價值，但相對FBG和餐后TG的作用較弱，說明Hcy在DM 合并SCAD患者的心肌損傷過程中可能起到輔助作用。同時，研究顯示，FBG升高在DM合并SCAD患者的心肌損傷中具有重要作用。Whelton等[14]研究發現，DM患者的 hs-cTnT升高反映的亞臨床心臟微血管損傷可能繼發于FBG升高。血糖代謝異常可能通過誘發機體慢性低度炎癥[2]、內皮功能障礙[15]引起心肌損傷。另外，血糖濃度升高致心臟微血管病變，缺血、缺氧導致心肌細胞壞死，引起心肌損傷[16]。本研究顯示，日常飲食餐后TG水平是DM合并SCAD患者心肌損傷最重要的預測因素。既往關于餐后血脂的研究多基于高脂餐，一項基礎研究將人高脂餐后血清中分離出的富含三酰甘油脂蛋白與人內皮細胞共孵育，血管細胞黏附分子1與E-選擇素等水平均升高，引起炎癥反應[17]。筆者前期研究顯示，DM合并SCAD患者日常飲食餐后血清TG、RLP-C亦顯著升高，且與血清炎癥指標IL-6及TNF-α水平升高密切相關，說明DM患者日常飲食餐后TG的升高與DM患者機體慢性炎癥狀態密切相關[6]。因此，日常飲食餐后TG 水平的增加有可能通過誘發DM合并SCAD患者機體炎癥狀態來促進其心肌損傷的發生，說明日常飲食后餐后血脂檢測對于DM尤其是合并SCAD患者具有重要的臨床意義。

4 結論

本研究發現，DM合并SCAD患者亦存在心肌損傷，且與其潛在心功能不全密切相關。DM患者的餐后TG升高、FBG及Hcy升高共同參與DM合并SCAD患者心肌損傷的發生，且尤以餐后TG最為顯著。針對DM合并SCAD進行日常飲食后血脂水平測定可真實反映患者的血脂水平，改善患者血脂檢測的依從性，且具有心肌損傷的預測價值。