蒙特卡羅模擬優化CRKP感染時美羅培南的給藥方案

操 瑋，王小慶，李 麗

0 引言

肺炎克雷伯桿菌(Klebsiellapneumoniae，KP)是條件致病菌，也是醫源性嚴重感染的常見病原菌之一，耐藥趨勢逐年遞增，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌(CarbapenemresistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)成倍增長，而且抗藥性強。制定耐藥肺炎克雷伯桿菌感染的給藥方案成為臨床醫生棘手的難題。國外研究者通過計算機模擬，能夠預測不同給藥方案的達標率，為臨床制定方案提供客觀依據。本文采用蒙特卡羅模擬法(Monte Carlo simulation，MCS)，根據藥物的不同藥代動力學模型公式、相關參數隨機值，通過計算機模擬計算，預測不同給藥方案的達標率。

1 資料與方法

1.1 給藥方案 美羅培南按照某三甲醫院常用劑量1～4 g/d給藥，給藥頻次和單次劑量見表1。

表1 美羅培南給藥方案(h)

1.2 最小抑菌濃度 某三甲醫院微生物室利用K-B紙片法KP進行藥敏試驗，結果根據CLSI 2015年標準判斷[1]，最小抑菌濃度(Minimum inhibition concentration，MIC)范圍大于8判定為耐藥。2016-2018年我院檢出20例CRKP，微生物室提供的MIC值為8～16。

1.3 統計方法 美羅培南屬于時間依賴性抗菌藥物，此類藥物給藥目標是盡量延長藥物濃度超過MIC的時間。參閱說明書和相關文獻確定美羅培南藥代動力學參數值，公式中的相關參數意義如表2，以表1的給藥方案預算%ft>MIC，設定%ft>MIC的靶目標達到90%，理論上可以有效殺菌，達到100%可獲得最大殺菌速率。

按一室模型計算時間依賴性的美羅培南的%ft>MIC公式如下[2-3]：

%ft>MIC=ln[Dose×f/(Vd×MIC)]×t1/2×0.693-1×r-1×100%

%ft>MIC={TINF-ln[Ro÷CL÷(Ro÷CL-MIC)]+ln(Ro÷CL)-ln(MIC)}×(t1/2÷0.693)×100/DI

表2 公式中美羅培南藥代動力學參數和給藥方案中的相關參數

本文用水晶球軟件，假設MIC服從離散均勻分布，f服從隨機均勻分布[2]，其他藥動學參數均服從正態分布，采用MCS，設定模擬預設的次數，預測目標獲得率(Probability of target attainment，PTA)或達到設定目標累積反應分數(Cumulative fraction of response，CFR)，能達到>90%的PTA或CFR的給藥方案為優選方案[2]。

2 結果

2.1 給藥劑量和頻次優化 按照表1給藥方案，按照公式1模擬耐藥菌給藥方案，見圖1。結果顯示，10種給藥方案CFR均未超過90%，其中0.5 g (q3h)和0.5 g (q4h)給藥方案有%ft>MIC>90%的可能性，但CFR分別是4.85%和29.52%，未達到90%。

2.2 持續靜脈滴注時間優化 結果可能達到目標值的0.5 g (q3h)和0.5 g (q4h)給藥方案，持續靜脈滴注0.5、1、2、2.5、3 h，按照公式2模擬給藥方案，如圖2和圖3結果，0.5 g (q3h)、0.5 g (q4h)給藥方案持續靜脈滴注2、2.5、3 h，%ft>MIC>100%的CFR達到100%。

圖1 不同給藥方案CFR對比(圖例按CFR由低到高順序排列)

圖2 給藥(0.5g/q3h)持續滴注時間不同%ft>MIC趨勢圖

圖3 給藥(0.5g/q4h)持續滴注時間不同%ft>MIC趨勢圖

2.3 公式模型參數敏感性分析 模型中涉及參數敏感性分析如表3，%ft>MIC影響因素包括MIC、Vd和半衰期，MIC和半衰期影響最大；MIC和Vd造成負相影響，半衰期造成正相影響。

表3 PK/PD參數敏感性分析

3 討論

中國細菌耐藥監測網(CHINET)公布的數據表明CRKP呈上升趨勢，在 ICU 及呼吸內科發生耐藥的幾率較高[6]。2015-2018年我院檢出20例CRKP。臨床醫生和藥師協作優化抗菌藥物給藥方案，可以提高治療有效率，降低病死率，防止細菌耐藥[7]，同時減少不良反應發生的風險。

3.1 給藥方案評價與優化 美羅培南屬于時間依賴性抗菌藥物，以%ft>MIC的指標大于40%～50%為目標治療肺炎克雷伯桿菌敏感菌，MIC值為8是肺炎克雷伯桿菌耐藥折點，以%ft>MIC高于90%臨床上可獲得有效抗菌效果，大于100%臨床上可獲得最大治療效果。本文通過藥代動力學模型一對給藥劑量和頻次進行優化，10種給藥方案模擬預測美羅培南不同給藥方案治療CRKP感染的CFR或PTA，只有0.5 g (q3h)和0.5 g (q4h) 2種存在PTA可能達到靶目標的給藥方案，模擬結果中有%ft>MIC大于90%，但CFR只有4.85%和29.52%，說明達到靶目標的概念率較低，預測治療有效率較低。

根據劑量和給藥頻率優選結果，藥代動力學模型二對持續滴注時間模擬，靜脈滴注時間持續0.5、1 h的CFR不到50%，輸液時間在2、2.5、3 h的CFR或PTA超過90%，預測可以達到治療效果，與文獻報道資料結論相符[8-9]。

通過本方法，按時間依賴性抗菌藥物的特點模擬出給藥方案，對于CRKP感染患者可以參照方案盡早給藥，根據治療效果再次評估調整方案。本文主要參照美羅培南在正常人體內的藥代動力學參數，MIC參照血液培養，未考慮其他組織感染可能因滲透性不足導致與血液中濃度的差距。在實際應用中還要考慮其他影響藥代動力學參數的其他因素，如年齡、基礎疾病、體重以及其他治療(如是否透析以及合并用藥等)，考慮增減劑量和調控速度，有條件的醫院可以參照血藥濃度監測結果及時調整方案，若治療效果不佳或混合感染還要考慮是否聯合用藥。

3.2 公式模型的參數影響 PK/PD參數決定抗菌藥物能否在感染部位達到有效濃度及治療作用，通過模擬預測覆蓋有效MIC的時間百分比，提高臨床用藥科學性和合理性。模型中的參數是正常人PK/PD的參考值，理想的參數應為患者特殊群體的參數或考慮個體差異。如：嚴重膿毒癥患者表觀分布容積的改變，病原菌侵襲感染部位及毒力作用，局部組織灌流不足，若患者同時接受腎臟替代治療，其美羅培南Vd和清除率增加，可使美羅培南谷濃度降低至靶濃度以下，因此，可能需要增加美羅培南的劑量[10]。對于感染了高MIC值病原菌的嚴重感染患者，目標值甚至需要達到100%，目標靶值設定為100%，殺菌活性更強，能很好地預測其臨床治愈率和細菌清除率。

3.3 關于MCS MCS于20世紀40年代應用于科學領域，90年代用于指導抗菌藥物使用，而且其可行性已被證實。MCS可以預測50 000名“患者”的實驗結果，易操作、速度快，同時也節省人力物力，為臨床指導抗菌藥物合理應用提供客觀依據。本文僅做了美羅培南延長輸注時間的模擬，還可以借助其他藥物的數學模型公式，對其他藥物進行模擬，為患者選擇給藥方案。

目前，國內不同群體患者美羅培南的群體藥動學模型尚未建立，使用的是健康人群的隨機參數，預測結果僅可能作為初始給藥方案的參考，在臨床實際應用中，需要根據給藥后的治療效應以及使用后的實際谷、峰濃度等調整給藥方案。