阿帕替尼治療晚期及術(shù)后復(fù)發(fā)肺肉瘤樣癌的療效分析

李海偉，劉 靜

0 引言

肺肉瘤樣癌(Pulmonary sarcomatoid carcinoma,PSC)是臨床罕見的惡性腫瘤，惡性程度高，發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速，預(yù)后不佳，對(duì)于晚期及術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，目前尚缺少標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。阿帕替尼作為國產(chǎn)小分子血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制腫瘤新生血管形成，廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤。本研究分析了21例Ⅲ～Ⅳ期及術(shù)后復(fù)發(fā)肺肉瘤樣癌患者接受阿帕替尼治療的臨床資料，探討其臨床療效、預(yù)后影響因素及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年6月至2019年8月我院診斷為Ⅲ～Ⅳ期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的肺肉瘤樣癌患者，接受過一線化療方案失敗或者拒絕化療，收集患者的臨床、輔助檢查、治療及隨訪資料。所有患者經(jīng)穿刺活檢、氣管鏡活檢或者手術(shù)病理證實(shí)為肺肉瘤樣癌。

1.2 治療方法 21例患者均接受甲磺酸阿帕替尼片治療，初始劑量為425 mg/次，1次/d，餐后0.5 h口服，30 d為1個(gè)治療周期，CT檢查復(fù)查病情，評(píng)價(jià)療效。輕度不良反應(yīng)給予對(duì)癥治療，如不良反應(yīng)難以耐受，減量至250 mg/次，1次/d。如果病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，給予停藥，繼續(xù)支持治療，隨訪至患者死亡。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)RESIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，客觀有效率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。患者總生存時(shí)間(OS)定義為開始口服阿帕替尼至患者死亡或隨訪結(jié)束，無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)定義為開始口服阿帕替尼至疾病進(jìn)展或隨訪結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-Rank法進(jìn)行生存率曲線顯著性檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料及病灶的影像學(xué)表現(xiàn) 肺肉瘤樣癌患者臨床表現(xiàn)與其他類型肺癌比較無特異性，以咳嗽、咯血、氣短和胸背痛為主；部分無臨床癥狀，為體檢或復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)。15例Ⅲ～Ⅳ期的肺肉瘤樣癌為初診患者，拒絕或失去外科手術(shù)機(jī)會(huì),其中11例一線化療方案后進(jìn)展或穩(wěn)定一段時(shí)間后進(jìn)展,4例拒絕化療。6例為術(shù)后復(fù)發(fā)患者，5例化療后進(jìn)展,1例拒絕化療。患者病灶的影像學(xué)檢查較其他種類肺癌并無特殊改變，主要表現(xiàn)為圓形或類圓形軟組織密度影，邊界多清晰，可見分葉、毛刺及胸膜牽拉改變；較大者內(nèi)部密度不均，可見壞死。見表1。

2.2 療效、生存分析及不良反應(yīng) 根據(jù)RESIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估化療療效，CR為0，PR為3例(14.3%)，SD為7例(33.3%)，PD為11例(52.4%)，ORR為13.3%(3例)，疾病控制率為47.6%(10例)。中位總生存期(mOS)為4.6個(gè)月,中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為1.0個(gè)月。各臨床特征對(duì)OS的影響統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果見表2。

表1 21例肺肉瘤樣癌患者臨床資料

表2 21例肺肉瘤樣癌患者臨床特征與生存時(shí)間的關(guān)系

常見不良反應(yīng)包括高血壓38.1%(8例)，蛋白尿23.8%(5例)，手足綜合征28.6%(6例)，腹瀉28.6%(6例)，骨髓抑制38.1%(8例)，大部分不良反應(yīng)可忍受或?qū)ΠY處理后緩解。重度不良反應(yīng)包括4級(jí)骨髓抑制1例,重度高血壓3例，對(duì)癥處理效果不佳，調(diào)整劑量為250 mg/次，并給予對(duì)癥處理后緩解。

3 討論

肺肉瘤樣癌是一種罕見的肺惡性腫瘤，WHO定義為包含肉瘤或肉瘤樣成分的一群低分化的非小細(xì)胞肺癌，占肺癌的0.3%～1.3%，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療指南，以往的臨床治療往往參考其他類型非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)[1-5]。外科手術(shù)切除依然被認(rèn)為是療效最佳的治療手段，一項(xiàng)50例患者的研究表明，肺肉瘤樣癌術(shù)后3年生存率約為38.0%，5年生存率為14.0%。另一項(xiàng)研究表明，術(shù)后患者中位生存期為14個(gè)月[6-7]。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)以及術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，目前尚無有效的治療方案，放化療一般參照NSCLC方案，但治療效果不佳，術(shù)后輔助化療的有效性也存在爭議，晚期患者對(duì)全身化療的反應(yīng)率極低，約為0～17%[8-11]。梁小紅等[12]利用二代測序技術(shù)(Next generation sequencing，NGS)檢測32例PSC組織標(biāo)本中416種癌癥相關(guān)基因和腫瘤突變負(fù)荷，發(fā)現(xiàn)PSC患者EGFR突變中敏感突變占25%。MET突變中外顯子14跳躍突變率為60%。PSC患者TMB水平呈中高度升高，但目前大多臨床文獻(xiàn)報(bào)道，EGFR-TKI對(duì)PSC的作用并不明顯[13]。部分文獻(xiàn)認(rèn)為，ALK融合基因陽性是影響PSC預(yù)后的獨(dú)立影響因素，部分病例使用克唑替尼有效[14-15]。

惡性腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移需要腫瘤血管的建立和生長，抗血管生成治療是近年來腫瘤治療的重要策略。貝伐珠單抗、恩度、阿帕替尼及安羅替尼均有應(yīng)用于晚期肺癌的臨床報(bào)道,可顯著延長患者的ORR、PFS及OS[16-17]。阿帕替尼是小分子抗血管生成藥物，作用靶點(diǎn)主要為VEGFR-2，通過抑制VEGFR-2細(xì)胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點(diǎn)磷酸化而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到抑制腫瘤血管生成的目的。近兩年國內(nèi)先后有多篇文獻(xiàn)報(bào)道阿帕替尼在肺癌中的應(yīng)用，提示阿帕替尼療效明顯，不良反應(yīng)可控[18-21]，但目前尚無阿帕替尼在肺肉瘤樣癌中應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究共收集21例肺肉瘤樣癌患者，ORR為14.3%，DCR為47.6%，提示阿帕替尼對(duì)于延緩腫瘤進(jìn)展有一定的療效，但是mPFS為1個(gè)月，平均PFS值為2個(gè)月，mOS為4.6個(gè)月，平均OS為5.2個(gè)月，無論P(yáng)FS還是OS，較阿帕替尼應(yīng)用于其他類型NSCLC(mPFS:4.2個(gè)月，mOS：6.0個(gè)月)均有明顯縮短，反映了肺肉瘤樣癌惡性程度高，病情短暫穩(wěn)定后，出現(xiàn)耐藥，繼續(xù)快速進(jìn)展。

本研究結(jié)果表明，腫瘤大小對(duì)預(yù)后影響明顯。既往研究采用6.0 cm或者5.0 cm作為腫瘤直徑分界，并沒有嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。本研究使用5.0 cm及6.0 cm作為分界值分別進(jìn)行生存分析，顯示二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存曲線同樣顯示以6.0 cm作為分界，兩組數(shù)據(jù)的曲線差別更明顯。腫瘤直徑對(duì)預(yù)后影響明顯，反映了腫瘤的占位效應(yīng)是致死的主要原因。大部分研究表明，較大的腫瘤負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致更差的預(yù)后,但徐清華等[22]的研究結(jié)果未得出腫瘤直徑與生存預(yù)后有差異。腫瘤大小與預(yù)后的關(guān)系有待于更大規(guī)模的研究中進(jìn)一步證實(shí)。

依據(jù)臨床對(duì)肺癌位置的分類，本研究將腫瘤的位置分為中央型及周圍型。二者的平均OS分別為2.5個(gè)月和6.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮原因?yàn)橹醒胄头伟┤菀桌奂翱v隔大血管、主支氣管及心臟，導(dǎo)致血液循環(huán)障礙、肺不張以及心包積液等并發(fā)癥。既往部分研究認(rèn)為病灶位置不是預(yù)后因素[23]，考慮原因可能是有些周圍型肺癌臨近縱隔，可以產(chǎn)生類似中央型肺癌的疾病進(jìn)展。本研究中，中央型病灶僅有5例，數(shù)據(jù)較少，產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚的可能性較大，因此病變位置對(duì)預(yù)后的影響有待于進(jìn)一步研究。

研究表明，Ⅰ～Ⅱ期對(duì)比Ⅲ～Ⅳ期病例，平均OS明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅰ～Ⅱ期病例均為術(shù)后復(fù)發(fā)，手術(shù)降低了原有腫瘤負(fù)荷，復(fù)發(fā)的腫瘤較小，積極的治療可以更好地延長患者的生存；而Ⅲ～Ⅳ期病例腫瘤負(fù)荷較大，并發(fā)癥多，生存時(shí)間短，因此，分期對(duì)預(yù)后的影響主要和病灶的大小有關(guān)。部分遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者，原發(fā)病灶并不大，預(yù)后往往與轉(zhuǎn)移病灶的大小及位置有關(guān)。年齡、性別以及吸煙史沒有表現(xiàn)出對(duì)預(yù)后有明顯影響，本研究中僅3例患者無吸煙史，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析偏倚較大。

綜上所述，肺肉瘤樣癌相對(duì)罕見，缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，手術(shù)依然是改善預(yù)后的主要治療方式。阿帕替尼作為VEGF抑制劑具有一定療效，其中腫瘤大小、分期以及病變位置可能是預(yù)后的影響因素。受限于樣本量少，且為回顧性研究，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有一定程度的偏倚，需要更大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。