原發性偏側面肌痙攣與Meige綜合征及A型肉毒素對其治療的研究現狀

張 晗，劉 航，劉婉晴，楊婧藝，尹靜茹，馬 英

0 引言

臨床運動異常及肌張力障礙累及面部病因最常見的為原發性偏側面肌痙攣[1]及Meige綜合征。原發性偏側面肌痙攣是一種面神經根部被微血管壓迫引起的慢性運動功能紊亂性疾病；該病的特征是一側面部肌肉反復出現陣發性、不自主的抽搐，很難自愈[2]。情緒激動、受關注、緊張等可使抽搐加重，嚴重時甚至出現睜眼困難、口角歪斜以及耳鳴所致聽力損傷等[3-5]。喝酒、撫摸面部皮膚、心情放松等可減輕癥狀[6]。本病的發病率約為10/10萬，以中老年多發，主要分布于50～60歲人群，且女性發病率高于男性[7]。隨著年齡的增長，面肌痙攣的發病率呈遞增趨勢。

Meige綜合征共分為3種類型，分別為：①眼瞼痙攣型;②口下頜肌張力障礙型；③完全型(眼瞼痙攣合并口下頜肌張力障礙型)。該病多見于40～70歲人群,女性多于男性[8]。首發癥狀以雙側眼瞼痙攣最為常見，其次為眼瞼無力和眼瞼下垂，部分患者以單側起病,逐漸波及對側，也有少數患者以下面部異常緊張感為首發癥狀[9]；隨著病情發展，可能出現眼輪匝肌持續收縮導致雙眼完全閉合形成功能性失明[10]，有部分患者漸累及口周、下頜，表現為不自主張閉口、磨牙、下頜扭動、口唇各方向運動、咬舌、舌伸縮扭動等癥狀，嚴重時影響說話、咀嚼和吞咽功能[11]。現已知行走、說話、光線刺激、進餐、疲勞、情緒激動時誘發或加重；吹口哨、唱歌、向下看、撫摸眶周及面頰等處痙攣癥狀可減輕,入睡后消失。

1 原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征的發病機制

現階段我們對原發性偏側面肌痙攣和Meige綜合征的發病機制的了解尚不全面。

1.1 原發性偏側面肌痙攣的發病機制 大部分學者認為，原發性偏側面肌痙攣的發病是由于面神經出腦干區無髓鞘，僅由少突膠質細胞包繞，此段長時間受血管壓迫可跨越突觸傳遞而產生異位沖動。隨著興奮性的增加，肌肉出現了不隨意運動[2,12-15]。

1.2 Meige綜合征的發病機制 Meige綜合征分為原發性Meige綜合征和繼發性Meige綜合征。原發性Meige綜合征的發病機制尚不明確；繼發性Meige綜合征的發病機制可能與大腦基底節區神經元及遞質失衡有關。另外，心理因素、牙科手術、頜面部外傷、服用某些抗精神病藥物等外在因素也可誘發本病[16]。

2 原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征的診斷

目前，原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征尚無確診的特異性檢查，主要根據病史和臨床癥狀來診斷[5]，且需與下列疾病相鑒別：習慣性眼肌痙攣、面部痛性抽搐，癔癥性眼肌痙攣、局限性運動性癲癇、面神經麻痹后痙攣、舞蹈病及手足徐動癥所伴發的面部抽動、運動神經元病導致的面肌痙攣、重癥肌無力等。尤其是Meige綜合征患者，其臨床表現不是刻板的，而是變化多樣的，需臨床醫師加強認識避免誤診。影像學、肌電圖等輔助檢查必不可少，合理運用對排除與腫瘤、動脈瘤、動靜脈畸形、大腦基底節損害等相關的罕見病例的意義重大。

3 原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征的治療

研究表明，原發性偏側面肌痙攣患者若終身不接受治療，約10.6%的患者呈病情惡化趨勢，38.5%的患者病情靜止不繼續發展；9.6%的患者有局部改善；41.3%的患者發病后有平均6.4年的緩解期[17]。也有文獻表明，患者病情持續進展后趨于穩定，會伴有短暫且罕見的緩解[18]。目前，對Meige綜合征患者的自然病程研究甚少。目前針對原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征的治療方法很多，如藥物、手術、中醫針灸、射頻療法、肉毒素局部注射治療等。在本文中，將除肉毒素局部注射治療統稱為其他治療。

3.1 A型肉毒毒素注射治療 革蘭陽性梭狀芽胞桿菌產生的一種外毒素稱為肉毒毒素，在外周膽堿能神經末梢，選擇性阻斷乙酰膽堿對中樞神經系統毒蕈堿樣作用,并且對神經和肌肉興奮性和傳導性均無損害。共分為A、B、C1、C2、D、E、F、G 8種類型,其中A型毒力強、穩定,易于生產、提純和精制，廣泛地應用于臨床研究[19]。

A型肉毒毒素由一條重鏈和一條輕鏈組成，重鏈通過結合位點與周圍膽堿能神經高度選擇性結合，使該毒素進入突觸；輕鏈的作用是在神經元內阻斷乙酰膽堿的鈣離子介導性釋放。肉毒毒素注射后在肌肉局部彌散，與神經肌接頭突觸前膽堿能受體結合，抑制其乙酰膽堿的釋放，使肌肉松弛，起到緩解局部肌肉痙攣的目的[20]。但這種阻滯作用是短暫的、可逆的,一般僅持續數月,又可再次出現肌痙攣癥狀[21]。研究表明，持續注射A型肉毒毒素達25年仍可保持療效，無新增不良反應[22]，但隨著病程的延長及注射次數的增多療效可逐漸減退，原則上兩次肉毒素注射間隔不應短于3個月[3,23]。

1980年，眼科醫師Scott首先將其應用于治療斜視[24]。從此，A型肉毒毒素逐漸開始用于多種運動障礙性疾病的治療，且取得了滿意的成果，對局灶性肌張力障礙的療效更明顯。1989年，A型肉毒毒素獲得批準用于治療斜視及眼瞼和面肌痙攣等；2000年，又增加了A型、B型肉毒毒素治療頸部肌張力障礙的適應證[25]。自此，神經科領域中的學者們逐漸將其應用于治療多種肌張力障礙性疾病，并取得較好的療效。目前，肉毒素已經成為治療眼瞼痙攣、面肌痙攣、Meige綜合征、痙攣性構音障礙、痙攣性斜頸等局灶性肌張力障礙的一線藥物，其對原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征的癥狀改善率可達75%以上，對Meige綜合征的眼瞼痙攣型效果尤為顯著[3,26]。

3.2 其他治療

3.2.1 口服藥物治療 多用于疾病程度較輕，或者是肉毒素、手術治療的輔助及補充治療。包括抗膽堿能藥物、多巴胺能藥物、γ-氨基丁酸受體激動劑、多巴胺耗竭劑和多巴胺受體阻斷劑等。

抗膽堿能藥物：是抗肌張力障礙療效最佳的口服藥物[22,27]，其治療肌張力障礙的機制為阻斷了乙酰膽堿對中樞神經系統的毒蕈堿樣作用。該藥可用于原發及繼發性肌張力障礙，對于遲發性肌張力障礙有顯著療效，應用時應從小劑量起始、緩慢增量，直到達到滿意療效。但劑量依賴性不良反應，如口干、嗜睡、記憶力下降等限制了其臨床應用[28]。

多巴胺能藥物：有輕微的抗肌張力障礙作用[22]，兒童期發病的局灶性肌張力障礙者及全身性肌張力障礙，可試驗性應用小劑量左旋多巴治療以排除多巴反應性肌張力障礙。

多巴胺耗竭劑和多巴胺受體阻滯劑：兩種藥物均有抗肌張力障礙作用，但不同個體療效差異較大，且兩種藥物可誘發遲發性肌張力障礙，其不良反應有：帕金森綜合征、低血壓等，限制了其在臨床中的廣泛應用[22]。

3.2.2 手術治療 顯微血管減壓術(Microvascular depression，MVD)：自上世紀70年代開始在臨床應用以來，已經在世界范圍內廣泛開展。其治愈率可達90%，超越了以往的治療手段[3,6,30]，是目前治療原發性偏側面肌痙攣最有效的方法[31]。常見的并發癥為暫時或永久性面神經、聽神經功能障礙和顱內感覺異常[6]。但較高的手術費、術后療效不滿意、術后復發(可達20%[6])、術后并發癥甚至圍手術期死亡等仍是患者和醫生面臨的挑戰。

腦深部電刺激術(Deep brain stimulation,DBS)：是一種類似于消融的技術，用于阻斷中樞神經系統核團。隨著相關技術的發展，DBS的治療安全、有效[32-33]，主要適應證包括：保守治療無效的原發性肌張力障礙、遲發性肌張力障礙及復雜性頸部肌張力障礙。現已將Meige綜合征納入其適應證范圍[25]，DBS治療Meige綜合征的作用靶點主要為雙側蒼白球，隨訪結果表明，患者術后相關癥狀改善率可達80%以上[34-35]；但成本高、需要高度專業化的神經外科團隊、電極移位等均限制了DBS的臨床應用[22]。

3.2.3 針灸治療 針灸治療對原發性偏側面肌痙攣的療效不佳，患者會因療效差而中途放棄治療[36]。應用針灸治療周圍性面癱時有導致繼發性面肌痙攣的產生。因此，面肌痙攣患者不宜行針灸治療[37]。對Meige綜合征應用針灸治療的研究甚少，故具體療效不明。

3.2.4 射頻療法 射頻療法是通過控制溫度，使神經的蛋白質凝固變性，從而阻斷了神經沖動的傳導。這是一種損壞神經的治療方法，因該方法有創且風險較大，不是首選[38]。

4 A型肉毒毒素治療原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征的研究現狀

4.1 適應證 綜合國內外文獻可知，A型肉毒毒素治療原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征的適應證包括：①原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征診斷明確；②排除繼發性病變、沒有面神經損傷病史；③曾應用藥物、針灸等治療效果不理想；④無手術意愿或無手術適應證；⑤無肉毒素過敏史、無嚴重全身性疾患等；⑥鑒別診斷明確。

4.2 濃度 目前報道的有關A型肉毒毒素治療原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征的臨床研究中用藥濃度不甚相同，有12.50 U/ml，多數為25 U/ml或50 U/ml，不同藥物濃度相關的治療效果和藥物不良反應等的差異也較大[39]。研究顯示，低濃度注射后療效維持時間短，短時間內需重復注射，長此以往容易產生耐藥性[3,39-41],因此，高濃度較低濃度更有效，維持時間更長。也有研究稱，不同藥物濃度注射治療后效果及持續時間并無明顯區別，反而高濃度注射后不良反應的發生率高于低濃度注射[42]。故目前來看，使用A型肉毒素治療原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征的最適濃度尚無定論。

4.3 藥物療效及藥物作用持續時間 藥效：經A型肉毒毒素治療后，原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征患者癥狀改善率可達約75%以上[3,26,34,43]。對原發性偏側面肌痙攣患者的癥狀改善率甚至可達到90%以上[43]。而對于Meige綜合征而言，眼瞼痙攣型的A型肉毒毒素治療效果比其他兩種類型的Meige綜合征更有效[3,20,26,44]。藥物持續時間：經A型肉毒毒素治療后，患者癥狀改善的潛伏期平均為3～5 d[45-51]。癥狀平均改善持續時間為3～4個月[39-40,45-47,49-52]，為保證治療效果需重復進行注射。

4.4 注射位點

4.4.1 原發性偏側面肌痙攣 根據累及的肌群可以選擇上、下眼瞼內、外1/3交界處外眥部、眉弓、眉間眼輪匝肌、面部的顴大肌、顴小肌、提上唇鼻翼肌、口輪匝肌、頦肌、咬肌及笑肌[11,53]等部位。如痙攣時伴有耳鳴可增加注射鐙骨肌[1]，如累及頸部可酌情注射頸闊肌。可于健側表情肌注射一半劑量肉毒素，以避免面部肌肉不對稱的發生。

4.4.2 Meige綜合征 參考原發性偏側面肌痙攣及根據臨床分型和受累肌群可選擇上、下眼瞼內、外1/3交界處外眥部、眉弓、眉間眼輪匝肌、瞼板肌、面部的顴大肌、顴小肌、提上唇鼻翼肌、口輪匝肌、頦肌、咬肌及笑肌[11,53]。瞼板肌的注射對于眼瞼痙攣型有開大眼裂的作用[1]。

因不同患者的病變部位不同，具體累及肌肉群有差異，故注射部位的選擇差異性較大，注射者應根據患者的臨床表現制訂不同的治療方案[3]。另外，患者健側相對應重要表情肌部位也要注射肉毒素，劑量為患側的一半，以避免肉毒素治療后患者出現面部不對稱或表情不自然等現象。為了避免發生上眼瞼下垂的現象，注射時應盡量避開提上瞼肌。

4.5 并發癥 A型肉毒毒素治療原發性偏側面肌痙攣和Meige綜合征，最常見的并發癥為注射部位紅斑(約為4.9%)，其次依序為眉毛下垂導致皺眉不對稱，上瞼下垂、復視、眼瞼閉合困難;眼睛疼痛、視物模糊、結膜充血、眼干等癥狀的發生率不足1%[18,54]。少部分患者會出現注射部位或其附近的肌無力，使已經存在的構音障礙和吞咽困難進一步加重[3]。有研究顯示，直接注射顴肌會導致嚴重的面部不對稱，在微笑時尤其明顯；直接注射瞼板肌可能導致眼瞼閉合不全。但上述不良反應發生率很低[55]，一般無需治療，用藥停止或用藥量降低后可自行消失，不會對患者產生嚴重傷害[56]。以上并發癥可在2～4周恢復[57]。長期應用無明顯并發癥[3]，也未出現全身型不良反應[47]。

4.6 對情緒的影響 已知原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征患者普遍存在生活質量下降和情緒障礙[11,58]。大部分原發性偏側面肌痙攣患者存在恐懼、緊張、急躁和憂慮的心理，甚至因長時間痙攣而導致易怒，以至于出現焦慮、抑郁等情緒問題[11,59]。這些情緒問題可提高原發性偏側面肌痙攣的發生率，進一步引起惡性循環。會影響近90%的患者的社會功能，導致其失去自信心，與社會隔離[60]，使患者的生活質量明顯下降[60-62]。有研究指出，年輕女性更容易出現情緒問題[11,18]，究其原因可能是與痙攣肌肉對外貌有很大影響有關。盡管原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征并不危及生命，但長期間斷的、不自主的眼部、面部肌肉收縮會引起嚴重的視覺和語言障礙[63]，必然會給患者造成一定程度上的生理和心理壓力，甚至對患者的認知、社會行為產生一定的影響。會干擾患者的健康、生活和經濟等方面[5,6,11]，造成不小的損失。使用A型肉毒毒素治療可以有效改善痙攣，進一步改善患者社會功能和心理傾向，使焦慮抑郁癥狀顯著減輕[64]，明顯提高患者的生活質量[11]。

5 總結

目前，對A型肉毒毒素治療原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征的注射方法、注射部位、藥效持續時間及并發癥的研究已經很全面；但對藥物使用濃度的研究尚有不足；對注射治療前后患者焦慮抑郁癥狀的改善情況及單次、多次注射治療后對患者情緒影響的研究也不夠深入。但仍可以得出A型肉毒毒素注射治療原發性偏側面肌痙攣及Meige綜合征具有起效快、藥效維持時間長、不良反應較少、重復治療效果不下降等優點，還可明顯改善患者臨床癥狀和不良情緒,為一種安全有效的治療方法。