抗抑郁抗焦慮藥物的藥理與臨床

林易瑋，張雨晨，王瀾凝，李曉白

1 抑郁障礙及焦慮障礙的臨床特征

抑郁障礙是以情緒或心境低落為主要表現的一組疾病的總稱，通常反復發作，可伴有不同程度的認知和行為改變以及精神病性癥狀。其主要癥狀包括抑郁心境，興趣感缺失，注意能力下降，自我價值感低，自殺觀念及行為，睡眠紊亂，體重改變，精神運動性激越或遲滯以及疲乏等。抑郁癥是一個重要的公共健康問題，也是全球疾病負擔的主要原因之一[1]。全球有超過3億人患有抑郁癥，遍布各個年齡組。預計到2020年，在所有疾病中，抑郁癥的全球總負擔將躍居第2位，僅次于心血管疾病[2]。焦慮障礙是指在沒有腦器質性疾病或其他精神疾病的情況下，以精神和軀體的焦慮癥狀為主要特點的一組精神障礙，具有緊張、擔憂和畏懼的內心體驗、回避的行為反應和認知、言語和運動功能受損及各種相關的生理反應、自主神經功能紊亂等特點。常見的焦慮障礙包括驚恐障礙、廣場恐懼、社交恐懼和廣泛性焦慮障礙等。根據我國最新流行病學調查研究顯示，我國社區人口中焦慮障礙的終生患病率為7.6%，是所有精神疾病中患病率最高的。焦慮障礙嚴重影響了患病者的軀體、心理以及社會功能，增加了全社會的疾病總負擔。

2 抗抑郁藥

抗抑郁藥分為第1代和第2代藥物，第1代藥物包括發現于20世紀50年代的三環類抗抑郁藥(Tricyclic antidepressants，TCAs)、單胺氧化酶抑制劑(Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)和氟哌噻噸美利曲辛片；第2代藥物包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)以及NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥(Noradrenergic and specific serotonergic antidepressants，NaSSAs)、NE能與DA再攝取抑制劑(Norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors，NDRIs)和5-HT2A受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑(Serotonin antagonist and reuptake inhibitors，SARIs)等。第2代藥物在療效上并不優于第1代，但耐受性和安全性較好，是治療中重度重性抑郁癥(MDD)的一線藥物[3]。

2.1 抗抑郁藥的分類及作用機制 抑郁障礙的發病機制至今仍未完全明確，現有的抗抑郁藥均通過增加神經元突觸間單胺類神經遞質濃度從而達到治療目的。根據作用機制，抗抑郁藥可以分為以下幾類。

2.1.1 TCAs 代表藥物為丙米嗪、阿米替林、多塞平、氯米帕明。TCAs通過抑制神經遞質的再攝取，使突觸間隙的NE和5-HT含量升高，但其選擇性不高，對突觸后α、H、M受體也有阻斷作用，因此不良反應較多，耐受性差，常見為低血壓、口干、便秘、過度鎮靜，嚴重不良反應為心臟毒性、心律紊亂等[4]。TCAs曾經被視為治療抑郁癥的一線藥物，但隨著研究進展，現已被療效更好更安全的藥物所替代，一般僅用于治療難治性抑郁癥[5]。其中氯米帕明還可以用于治療強迫癥[6]。

2.1.2 MAOIs 代表藥物為MAO-A亞型的苯乙肼和MAO-B亞型的嗎氯貝胺，藥理機制為抑制中樞神經系統內的單胺類神經遞質的氧化代謝。第1個治療抑郁癥的藥物是由異煙肼合成的異丙煙肼屬于此類，但其肝臟毒性和高血壓危象限制了其臨床應用[7]。改進后的MAOI藥物如嗎氯貝胺對單胺氧化酶的抑制作用具有可逆性，不會引起高血壓危象。此藥不宜與其他種類的抗抑郁藥聯合應用，易引起5-羥色胺綜合征，換用其他抗抑郁藥需停藥2周以上。另外，由于不能和諸多含有高酪胺的食物共服以避免較嚴重的不良反應(如高血壓危象)，很大程度上限制了該藥物的使用。

2.1.3 SSRIs 代表藥物為氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、 氟伏沙明、西酞普蘭和艾斯西酞普蘭。SSRIs主要通過選擇性抑制突觸前5-HT再攝取，從而增加突觸間隙5-HT的含量。其對于心血管系統的不良反應較少[8]，是全球公認的一線抗抑郁藥物。其中氟西汀興奮5-HT2受體，可以抑制食欲，治療神經性貪食癥[9]；對于兒童和青少年群體，研究表明，氟西汀可能是藥物治療的最佳選擇[10]。該類藥物在臨床中除了可以治療抑郁癥之外，對伴隨廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙、強迫障礙的患者也有較好療效，并防止其復發[11-12]。常見不良反應為嗜睡、胃腸道癥狀、性功能障礙、出血風險等[13-14]。

2.1.4 SNRIs 代表藥物為文拉法辛、度洛西汀和米那普侖。SNRIs主要通過對5-HT與NE的雙重攝取抑制作用，高劑量時對DA攝取有抑制作用，從而提升突觸間隙神經遞質的濃度。研究顯示，度洛西汀治療疼痛的患者療效顯著[15]，而文拉法辛療效與用藥劑量有關[16]。除抗抑郁作用之外，二者也都被FDA批準用于治療廣泛性焦慮障礙(GAD)等。

2.1.5 NaSSAs 代表藥物為米氮平和米安色林。NaSSAs主要通過阻斷突觸前NE能神經元α2自身受體及異質受體，增加NE、5-HT從突觸前膜的釋放，增強NE、5-HT傳遞；此類藥物特異性阻滯5-HT2、5-HT3受體，也可增強5-HT1A受體的神經傳遞，對5-HT傳導產生更為特殊的作用。此類藥物對于H1受體也有一定的親和力，對外周NE能神經元突觸α2受體也有中等程度的拮抗作用。鎮靜能力較強，可用于治療伴有失眠的抑郁癥患者，但因此會產生嗜睡、食欲增加、體重增加等不良反應[17]。

2.1.6 NDRIs 代表藥物為安非他酮。NDRIs主要通過對中樞NE和DA的再攝取來增強其二者在突觸間隙中的含量，較少影響5-HT的神經傳遞。此外，FDA批準該藥還可用于治療尼古丁成癮，因為安非他酮有較弱的阻斷尼古丁受體的作用，阻斷吸煙引起的尼古丁快感；擬DA能，在伏膈核引起動力，代替吸煙引起的動力，緩解戒煙癥狀。此類藥物對食欲和性欲沒有影響，需要注意高劑量時可能引起癲癇發作[18]。

2.1.7 SARIs 代表藥物為曲唑酮。SARIs主要通過5-羥色胺轉運體(5-HTT)和5-HT2A/2C受體來調節細胞外5-HT的濃度，對于NE的α2受體和DA的作用較弱，對于膽堿能M受體的作用與安慰劑類似；其活性代謝產物m-氯丙基哌嗪是5-HT的直接激動劑，所以曲唑酮也被稱為5-HT部分激動/拮抗劑。該藥對性功能沒有影響，沒有SSRIs類藥物常見的不良反應，其鎮靜和抗焦慮作用都比較強。臨床中低劑量可用于改善失眠，高劑量可用于治療抑郁癥[19]。

2.1.8 褪黑激素能激動劑及5-HT2C受體拮抗劑 代表藥物為阿戈美拉汀。此類藥物是第1個針對生物節律紊亂的抗抑郁藥物，具有獨特的作用機制，既是褪黑素MT1和MT2受體的激動劑，也是5-HT2C受體拮抗劑[20]，通過這兩個受體的協同作用改善抑郁癥狀，同時還可以改善焦慮、睡眠和性功能癥狀。不良反應較小，對性功能影響較少，不引起體重改變。

2.1.9 其他 ①選擇性去NE再攝取抑制劑：代表藥物為瑞波西汀。其主要通過阻斷NE回收泵，增加NE的含量。該藥物能選擇性抑制中樞NE的再攝取，比對5-HT和DA的再攝取抑制作用分別高出100、1 000倍。其耐受性較好，較少出現惡心、激越、困倦、震顫、口干、便秘等不良反應[17]。②5-HT再攝取抑制及5-HT1A受體部分激動劑：代表藥物為維拉唑酮，適用于成人抑郁障礙，尤其是伴有焦慮癥狀的患者。③5-HT再攝取抑制及5-HT增強劑：代表藥物為伏硫西汀，是一種新型抗抑郁藥，尤其對伴有認知功能障礙的抑郁癥患者具有較好的療效，有研究表明，這與其拮抗5-TH7受體的作用有關。該藥安全性較好，對體重、性功能影響不大，也無明顯的撤藥反應[21]。④植物提取類抗抑郁藥：代表藥物為圣約翰草(金絲桃樹物貫葉連翹),該藥物在體內具有5-HT能激活MAOI的作用，用于治療輕至中度的抑郁癥[22]。⑤復方抗抑郁藥：代表藥物為氟哌噻噸美利曲辛片。其有效成分是鹽酸氟哌噻噸和鹽酸美利曲辛(前者主要阻斷突觸前膜的多巴胺受體，后者是 5-HT 和NE 受體阻斷劑)可用于治療抑郁、焦慮和情感淡漠等[23]，其抗抑郁作用起效較快。

2.2 抗抑郁藥在臨床中的應用 抗抑郁藥物在臨床上的使用應遵循個體化原則，分析患者臨床特點如年齡、性別、軀體情況、用藥情況、首發或復發等[24]，根據靶癥狀選擇針對性強的藥物，首發患者應從低劑量開始逐漸滴定到治療劑量并密切觀察患者的情況，及時處理不良反應，調整藥物劑量，以便提高患者的依從性[25]，從療效性和安全性綜合評估選擇治療方案，以期達到更好的治療效果。對于抑郁障礙的診治應早診斷早治療，避免造成病情慢性化。急性期治療至少3個月；癥狀完全消失進入鞏固期維持有效劑量治療4～9個月；維持期視個體情況進行1～5年的治療。首發抑郁癥通常單一用藥，難治性抑郁癥可考慮聯合使用情感穩定劑或非典型抗精神病藥物。

3 抗焦慮藥

抗焦慮藥物主要用于減輕緊張、焦慮、恐懼的情緒，并伴有鎮靜、催眠、抗驚厥的作用。

3.1 抗焦慮藥的分類及作用機制

3.1.2 5-HT部分激動劑 以丁螺環酮、坦度螺酮為代表，機制為與5-HT1A受體結合，一方面，通過對突觸后5-HT1A受體的部分激動作用發揮抗焦慮效果；另一方面，對突觸前5-HT自身受體部分激活促進5-HT從突觸前的釋放從而發揮抗抑郁作用。丁螺環酮被FDA批準為可治療焦慮障礙或抑郁焦慮混合狀態，其優點為安全性高、無依賴性和戒斷癥狀，也不產生性功能障礙或體重增加不良反應[27]；缺點為起效需4周時間。治療時通常起增效劑的作用。

3.1.3 β受體阻滯劑 代表藥物為普萘洛爾、美托洛爾等，主要用于解除焦慮狀態下的軀體癥狀，例如心悸、震顫等[28]。

3.1.4 具有抗焦慮作用的抗抑郁藥 SSRIs、SNRIs、NaSSAs等能高效且選擇性地抑制5-HT或NE的再攝取，均具有較好的抗焦慮效果。

3.1.5 有抗焦慮作用的非典型抗精神病藥 例如喹硫平和奧氮平也可緩解焦慮癥狀，其藥理機制為阻斷H1及5-HT2A受體，常被作為增效劑使用[29]。

4 總結與展望

藥物治療是精神疾病治療的重要組成部分，掌握藥物的藥理機制、藥物相互作用等相關知識可以優化臨床實踐，增加用藥的安全性，提高患者的依從性。盡管各種抗抑郁藥和抗焦慮藥物具有相近的療效，但不良反應有較大的差異。臨床醫生應該熟悉每一種藥物的特點，有針對性地治療不同的患者，實現個體化治療。