住院患者全腸外營養相關性肝損傷危險因素分析

屈 偉，任 娟，陳志高*

0 引言

腸外營養相關性肝損害(Parenteral nutrition-associated liver disease，PNALD)是持續全腸外營養(Total parenteral nutrition，TPN)最嚴重的代謝性并發癥之一。由于長期使用PN，導致患者肝臟功能損傷、膽汁淤積、肝細胞脂肪浸潤、肝纖維化，進而發展成肝硬化，故PNALD又被稱為“腸衰竭相關性肝病(Intestinal failure associated liver disease，IFALD)”[1]。第1例PNALD在1971年首次報道，1例2.5個月的嬰兒經TPN治療后，發生了嚴重的膽汁淤積，造成肝衰竭死亡[2]。臨床研究發現，PN支持大于1周后，血清肝轉氨酶水平會升高1.5～3倍，但血清膽紅素濃度升高在成人中少見，在早產兒中多見[3]。長期TPN支持的兒童肝功能異常發生率高達40%～60%，而成人發生率為15%～40%[4]。本研究通過回顧性分析我院住院患者TPN支持患者PNALD發生率及危險因素，為臨床應用PN提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析東南大學醫學院附屬江陰醫院2016年1月至2018年6月所有接受TPN支持患者的臨床資料。納入標準：年齡≥18歲、腸外營養支持≥7 d、營養支持前肝功能指標記錄完整(距離營養支持開始時最近1次檢測結果且肝功能處于正常范圍)、營養支持后肝功能指標記錄完整(距離營養支持結束最近1次檢測結果)、經中心靜脈作為輸注途徑、營養液配制為全合一(雙能源供能)、臨床結局為從PN平穩過渡到腸內營養。排除標準：實驗室指標不完整、營養支持前患者肝功能異常、臨床結局死亡的患者、因各種原因暫停PN未繼續使用患者。共納入111例患者進行研究。其中男78例，女33例，年齡28～90歲,平均年齡(66.62±12.72)歲。

1.2 觀察指標 患者一般情況：年齡、性別、身高、體重、體重指數(BMI)、基礎疾病(高血壓、糖尿病等)、是否患有腫瘤、是否手術、營養狀態、NRS2002評分；PN相關指標：PN持續時間、總熱能、非蛋白質熱能與氮比值(Non-protein calorieonitrogen，NPC∶N)、脂肪乳和氨基酸種類、糖脂比、葡萄糖用量、氨基酸用量；生化指標：TPN前后肝功能、血常規等。

1.3 診斷標準 營養不良標準：依據BMI和血清白蛋白(ALB)水平。計算公式為BMI=體重(kg)/身高(m)2。BMI<18.5 kg/m2為異常值；血清ALB≤35.0 g/L為異常值。若BMI和血清ALB標準不一致，以異常值為準。NRS2002評分：總評分≥3分，表明患者有營養風險，即應該使用營養支持；總評分<3分：每周復查營養評定。之后復查的結果若≥3分，即進入營養支持程序；如患者計劃進行腹部大手術，在首次評定時按照新的分值(2分)評分，并最終按新的總評分決定是否需要營養支持(≥3分)。PNALD診斷標準[5]：PN支持后丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)、γ-谷丙酰基轉肽酶(γ-GT)中任一指標≥正常值的1.5倍；和/或直接膽紅素(DBIL)≥26 μmol/L，伴或不伴DBIL/總膽紅素(TBIL)≥0.5；且可排除其他明確引起肝功能損傷因素。肝功能指標正常值參照我院檢驗科標準。

2 結果

2.1 111例患者PN治療前臨床資料 PN治療前，111例患者身高(165.66±7.5)cm，體重(58.41±10.36) kg，BMI(21.24±3.36)kg/m2，ALT(30.85±49.37)IU/L，AST(46.69±107.25)IU/L，AKP(85.39±44.86)IU/L，γ-GT(56.18±67.1)IU/L，DBIL(9.55±16.42)IU/L，TBIL(14.46±13.08)IU/L，血紅蛋白(107.39±24.16)g/L，白蛋白濃度(33.78±6.03) g/L，前白蛋白濃度(200.36±104.44) mg/L。

2.2 肝損傷發生率 111例接受TPN的患者出現肝功能損傷55例(49.55%)。根據肝功能損傷情況，將111例患者分為PNALD組與肝功能正常組。PNALD組TPN營養支持時間較肝功能正常組延長(P<0.05)。PNALD組體重、BMI、白蛋白、前白蛋白等略低于肝功能正常組，NES2002評分略高于肝功能正常組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 PNALD組與肝功能正常組一般資料比較

注：與肝功能正常組比較，*P<0.05

2.3 患者一般情況對PNALD的影響 患者性別、慢性病史(高血壓、糖尿病)、是否進行手術及是否為腫瘤患者對PNALD發生率的影響差異無統計學意義(P>0.05)；根據BMI、白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白異常值標準分類統計，其對PNALD發生率的影響差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 患者一般情況對PNALD發生率的影響

2.4 PN營養液成分對PNALD發生率的影響 患者使用不同種類氨基酸對PNALD發生率影響的差異無統計學意義(P>0.05)；患者使用不同種類脂肪乳注射液對PNALD發生率影響的差異無統計學意義(P>0.05)；是否添加丙氨酰谷氨酰胺注射液對PNALD發生率影響的差異無統計學意義(P>0.05)；患者糖脂比或熱氮比異常與否對PNALD發生率影響的差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

有研究顯示，成人PNALD的發生率為20%～75%[6]。郭文治等[7]報道，55例急性胰腺炎患者接受PN后，膽汁淤積發生率為44%；張陵武等[8]報道，外科和ICU患者應用PN后，膽汁淤積發生率為33.3%；徐仁應等[9]報道，老年消化道手術患者PNALD的發生率為25.3%。而對于住院患者，總的PNALD發生率研究的國內外報道較少。本研究結果顯示，住院患者PNALD發生率為49.55%，高于國內類似研究[7-9]。PNALD發生率差異可能與患者納入標準不一致有關，本研究納入所有≥18歲的住院患者，不是某一疾病種類患者；診斷標準不一致，本研究采用肝功能相關酶結合膽紅素確定[5]，未采用病理或影像學診斷，且各指標診斷標準值也可能存在差異。

PNALD的病因是多方面的，患者方面包括早產兒及低出生體重、存在基礎胃腸道疾病、膿毒血癥、腸道損傷、長期禁食等；腸外營養液方面包括各營養組分失衡、必要營養素缺乏等。本研究結果顯示，PNALD組患者PN支持時間較肝功能正常組延長，患者長期禁食后，腸黏膜生理和免疫功能屏障破壞，細菌易位，可能導致腸源性肝損傷[10]。腸內營養符合機體生理功能，可刺激胃腸道激素分泌，促進腸道蠕動，保護及改善腸黏膜功能等。因此，對于長期禁食的患者，盡快恢復腸內營養是降低PNALD的必要措施[11]。谷氨酰胺是腸黏膜上皮細胞和淋巴細胞的主要能量來源，應激狀態下，機體對該藥需求增加，及時補充可防止腸黏膜萎縮，促進蛋白質合成，增強腸道屏障功能，減輕肝功能損傷[12]。但本研究結果顯示，TPN液中是否添加丙氨酰谷氨酰胺注射液對PNALD的發生率沒有影響，可能與納入的患者疾病類型不統一、給予谷氨酰胺的量較少及療程較短等有關。同時，專家意見也說明谷氨酰胺藥理作用價值研究尚存在一定爭議，可能在給予充分能量和平衡氨基酸的前提下[13]，危重癥患者接受適量谷氨酰胺是有益的，但對于特定的危重癥患者，最佳劑量、療程尚需更多研究。

表3 PN營養液成分對PNALD的影響

總熱能，尤其葡萄糖用量過量、糖脂比及熱氮比不合理也是引起PNALD的危險因素。本研究結果顯示，PNALD組與肝功能正常組總熱能、葡萄糖用量、糖脂比及熱氮比差異無統計學意義，與兩組患者各營養素均在正常生理需求范圍內有關。氨基酸種類對PNALD的發生率無影響，可能與復方氨基酸注射液(15AA)、(18AA)病例數較少有關。脂肪乳注射液種類對PNALD的發生率無影響，但研究發現，長鏈脂肪乳、中長鏈脂肪乳及結構脂肪乳使PNALD的發生率逐漸降低。脂肪乳劑對PNALD的影響主要體現在脂肪乳劑的成分和給予劑量上。混合乳劑的誕生，減少了ω-6脂肪酸比例，增加ω-3，具有免疫調節、減輕炎癥及減輕膽汁淤積的作用。已有研究證實，混合乳劑與單純大豆油乳劑相比，PNALD發生率降低[14]。

總之，住院患者PNALD發生率為49.55%。縮短全腸外營養支持時間，同時選擇合適脂肪乳，調整腸外營養液各組分比例可降低PNALD發生率。