抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害的臨床分析

劉國華

[摘要] 目的 探討抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害的臨床特點。 方法 選擇我院2018年1月～2019年7月收治的60例抗結(jié)核藥物使用患者作為本次研究入組對象，回顧性分析患者抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)藥物性肝損害的情況。 結(jié)果 不同性別結(jié)核患者抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害情況男性結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為8.82%（3/34），女性結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為11.54%（3/26）。男女性別間抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率無明顯差異（P>0.05）。不同年齡段結(jié)核患者抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害情況中，60歲以下結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為5.56%（2/36），60歲或以上結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為16.67%（4/24）。不同年齡段間抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。60歲以下年齡患者ALT、AST、T-BIL、γ-GT、ALB等指標(biāo)優(yōu)于60歲或以上年齡患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率較高，老年人高發(fā)，密切定期檢測早期診斷和治療藥物性肝損害，防止肝功能進一步惡化。

[關(guān)鍵詞] 抗結(jié)核藥物;藥物性;肝損害;肝功能檢查;預(yù)防

[中圖分類號] R575 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）10-0107-03

[Abstract] Objective To explore the clinical characteristics of drug-induced liver damage caused by anti-tuberculosis drugs. Methods 60 patients with anti-tuberculosis drugs admitted to our hospital from January 2018 to July 2019 were selected as the study subjects. The drug-induced liver damage after anti-tuberculosis drugs was retrospectively analyzed. Results The distribution of drug-induced liver damage caused by anti-tuberculosis drugs in different sex： the incidence in male was 8.82%（3/34） and 11.54%（3/26） in female， and there was no significant difference in the incidence between male and female（P>0.05）. The distribution of drug-induced liver damage caused by anti-tuberculosis drugs in different age group： the incidence of liver damage in tuberculosis patients under 60 years was 5.56%（2/36）， and 16.67%（4/24） in 60 years or older patients， and there was a statistically significant difference in the incidence between different age groups（P<0.05）. The alanine aminotransferase（ALT）， aspartate aminotransferase（AST） total bilirubin（T-BIL）， γ-glutamyl transpeptidase（γ-GT）， albumin（ALB） and other indicators of patients under 60 years were better than those of patients over 60 years， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion The incidence of drug-induced liver damage caused by anti-tuberculosis drugs is high， particularly in elderly patients. It is necessary to carry out early diagnosis and treatment of drug-induced liver damage to prevent further deterioration of liver function.

[Key words] Anti-tuberculosis drugs; Drug properties; Liver damage; Liver function tests; Prevention

結(jié)核病是嚴重的公共衛(wèi)生問題，死亡率高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。結(jié)核病是主要由結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致的疾病[2]。肺結(jié)核是最常見的結(jié)核病類型[3]。結(jié)核病的治療手段主要為藥物治療，通過抑制結(jié)核分枝桿菌的生長繁殖從而控制疾病，避免組織器官的進一步損害[4]。早期、規(guī)范、長效、適量、聯(lián)合是抗結(jié)核藥物治療的原則，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等是臨床常用的治療結(jié)核病的藥物，治療效果較好，然而在控制結(jié)核疾病的同時存在一定程度的肝臟損害，容易導(dǎo)致相關(guān)藥物不良反應(yīng)，降低臨床患者藥物治療的依從性[5]。本研究選擇我院2018年1月～2019年7月收治的60例抗結(jié)核藥物使用患者作為本次研究入組對象，回顧性分析患者抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)藥物性肝損害的情況，探討抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入我院2018年1月～2019年7月收治的60例抗結(jié)核藥物使用患者作為本次研究組，其中男34例，女26例，患者年齡21～72歲，平均（43.9±5.3）歲，60歲以下患者36例，60歲或以上患者24例。患者病程1～4年，平均（1.7±0.4）年。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）患者臨床上確診為結(jié)核病，符合結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)，病歷資料齊全。（2）患者簽署本研究知情同意書，愿意承擔(dān)相關(guān)風(fēng)險并同意積極配合相關(guān)藥物治療及其他研究工作。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性嚴重的心臟器質(zhì)性疾病如心肌梗死者。（2）合并獲得性免疫缺陷綜合征或其他具有高度傳染性的傳染性疾病者。（3）合并精神分裂癥、重度抑郁、重度躁狂等嚴重精神障礙性疾病難以配合檢查工作者。（4）妊娠期或哺乳期者。（5）合并肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等腫瘤性疾病者。

1.3 方法

所有入組患者均進行抗結(jié)核藥物治療，治療方案采用標(biāo)準(zhǔn)2HRZE/4HR，所有患者治療4周后進行肝功能檢測。于清晨抽取患者3 mL靜脈血，差速離心后獲取血清并檢測肝功能指標(biāo)。定義連續(xù)監(jiān)測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>1倍正常值上限和（或）總膽紅素>1倍;或單次檢測血清ALT>2倍或總膽紅素>2倍為存在肝功能損害[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05表示有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 不同基線資料患者抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害情況

男性結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為8.82%（3/34），女性結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為11.54%（3/26）。男女性別間抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率無明顯差異（P>0.05）。見表1。

2.2 不同年齡段抗結(jié)核藥物藥物肝損害情況

60歲以下結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為5.56%（2/36），60歲或以上結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為16.67%（4/24）。不同年齡段間抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 不同年齡段生化指標(biāo)比較

60歲以下年齡患者ALT、AST、T-BIL、γ-GT、ALB等指標(biāo)優(yōu)于60歲或以上年齡患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

結(jié)核病是臨床常見的傳染性疾病，對人群健康危害較大。雖然及時的診斷并采取藥物治療可以有效控制結(jié)核病，但是抗結(jié)核藥物肝臟毒性較大，容易因為藥物或藥物代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肝細胞損害。藥物性肝損害的病理過程主要表現(xiàn)為超敏反應(yīng)，這種反應(yīng)的強度具有藥物劑量依賴性，容易出現(xiàn)蓄積效應(yīng)。同時藥物性肝損害的敏感程度與遺傳因素有關(guān)。本研究選擇我院2018年1月～2019年7月收治的60例抗結(jié)核藥物使用患者作為本次研究入組對象，回顧性分析患者抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)藥物性肝損害的情況。結(jié)果顯示，不同性別結(jié)核患者抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害情況男性結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為8.82%（3/34），女性結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為11.54%（3/26）。男女性別間抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率無明顯差異（P>0.05）。不同年齡段結(jié)核患者抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害情況中，60歲以下結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為5.56%（2/36），60歲或以上結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為16.67%（4/24）。不同年齡段間抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這與相關(guān)研究結(jié)果相似。其研究結(jié)果表明，男女性肺結(jié)核患者肝損害發(fā)生情況無明顯差異。60歲以上年齡組發(fā)生率17.3%高于15～30歲組10.1%。因而年齡是影響抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損害的重要因素。分析原因主要為：老年患者由于機體器官功能退化、降解藥物的能力降低，因而容易導(dǎo)致抗結(jié)核藥物或抗結(jié)核藥物代謝產(chǎn)物蓄積導(dǎo)致一系列藥物相關(guān)毒性[7]。患者出現(xiàn)肝功能損害后常常出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐等癥狀[8]。研究表明免疫機制是抗結(jié)核藥物肝損害的重要機制，可以呈現(xiàn)為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，通過多種途徑導(dǎo)致肝功能損害[9]。免疫反應(yīng)通過免疫炎癥因子招募炎性細胞，通過炎癥反應(yīng)對肝細胞產(chǎn)生殺傷作用。常用的抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等均可引起免疫性肝損傷。非免疫機制的肝臟損害主要由藥物在肝臟的代謝引起，包括直接損害和間接損害，這種損害具有量效依賴性。常用的抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等均可引起。例如，異煙肼通過肝細胞內(nèi)微粒體酶轉(zhuǎn)化成為乙酰肼，可以結(jié)合細胞蛋白并導(dǎo)致細胞死亡或者通過代謝產(chǎn)生氧自由基導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細胞代謝功能和排泄膽汁功能受損。利福平可以對肝臟細胞內(nèi)膽紅素和葡萄糖醛酸之間的結(jié)合和排泄造成一定程度的影響，引起非血結(jié)合型膽紅素增高并損害色素排泄機制[10]。結(jié)核藥物引起的肝損害需要定期進行檢測，通過定期囑患者返院隨訪進行抽血等檢查可以有效了解患者肝功能情況，從而判斷在抗結(jié)核藥物使用的過程中肝功能損害嚴重程度及是否需要相關(guān)干預(yù)[11]。臨床上可以使用多烯磷脂酰膽堿等護肝藥物促進肝功能各種酶活力恢復(fù)，增強對藥物毒物的代謝能力，減少抗結(jié)核藥物相關(guān)肝臟功能損害[12-15]。

綜上所述，抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率較高，老年人高發(fā)，密切定期檢測早期診斷和治療藥物性肝損害，防止肝功能進一步惡化。

[參考文獻]

[1] 靳曉偉，李婭茹，于炎敏，等.從新密市20年學(xué)生結(jié)核病發(fā)病情況反思學(xué)校結(jié)核病防治策略的實施[J].河南預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2019，（10）：752-755，759.

[2] Strock Jacob，Nguyen Mai，Sherma Joseph，et al.Transfer of minilab TLC screening methods to quantitative HPTLC-Densitometry for pyrazinamide，ethambutol，isoniazid，and rifampicin in a combination tablet[J].Journal of Liquid Chromatography and Related Technologies，2015，38（9/12）：1126-1130.

[3] 蘇城，盧錦標(biāo).結(jié)核分枝桿菌感染人群的免疫干預(yù)進展[J].中國醫(yī)藥生物技術(shù)，2019，14（5）：453-456.

[4] Pieroni Marco，Machado Diana，Azzali Elisa，et al.Rational design and synthesis of thioridazine analogues as enhancers of the antituberculosis therapy[J].Journal of Me-dicinal Chemistry，2015，58（15）：5842-5853.

[5] 王超，郭立杰，張海叢，等.初治結(jié)核病患者預(yù)防使用保肝藥物對藥物性肝損傷的價值研究[J].臨床誤診誤治，2019，32（9）：21-26.

[6] 朱蕾，張建勇.抗結(jié)核藥物性肝損害研究進展[J].江西醫(yī)藥，2019，54（9）：1139-1141.

[7] 田貞貞，劉永梅，劉芳，等.抗結(jié)核治療中導(dǎo)致肝損傷的危險因素分析[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2019，37（9）：90-92.

[8] 方炳，鐘麗鈴，黃怡，等.抗結(jié)核藥物所致肝損傷58例CT影像表現(xiàn)[J].肝臟，2019，24（3）：307-308.

[9] 龍承明，唐海云，吳偉剛，等.雙環(huán)醇對抗結(jié)核藥所致肝炎患者肝功能、氧化應(yīng)激及免疫功能的影響[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（7）：66-68.

[10] Eng Wai Soon，Hockova Dana，Spacek Petr，et al.First crystal structures of mycobacterium tuberculosis 6-Oxopurine phosphoribosyl transferase：Complexes with GMP and pyrophosphate and with acyclic nucleoside phosphonates whose prodrugs have antituberculosis activity[J]. Journal of Medicinal Chemistry，2015，58（11）：4822-4838.

[11] 武敬參，沈昊昊，吳壽全，等.GSTM1、GSTT1基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物致肝損害的相關(guān)性研究[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，13（2）：124-128，157.

[12] 陳偉杰，凌慧琪，何顯科.抗結(jié)核藥物性肝損害發(fā)生機制及治療研究進展[J].內(nèi)科，2017，12（5）：635-636，640.

[13] Anubala Sekar，Sekar Ramaiyan，Narayana Panguluri S，et al. A validated high-performance thin-layer chromatographic method for the determination of bioenhanced first-line antituberculosis drugs in pharmaceutical formulation[J].Journal of Planar Chromatography-Modern TLC：JPC，2015，28（1）：67-73.

[14] 邱濟海，侯巍，楊亦德，等.抗結(jié)核藥物所致肝損害的特點及危險因素研究[J].中國高等醫(yī)學(xué)教育，2017，（1）：136-137.

[15] Guevara-Almaraz E，Hinojosa-Reyes L，Caballero-Quintero A，et al. Potential of multisyringe chromatography for the on-line monitoring of the photocatalytic degradation of antituberculosis drugs in aqueous solution[J].Chemosphere：Environmental Toxicology and Risk Assessment，2015，121：68-75.

（收稿日期：2019-11-25）