氟吡呋喃酮專(zhuān)利概述

董玉軒，張靜靜

(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利局專(zhuān)利審查協(xié)作江蘇中心，江蘇蘇州 215163)

1 氟吡呋喃酮概述

氟吡呋喃酮是拜耳公司開(kāi)發(fā)的新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑，試驗(yàn)代號(hào)：BAY102960，英文名稱(chēng)：flupyradifurone，商品名稱(chēng)：Sivanto，CAS登錄號(hào)：951659-40-8，化學(xué)名稱(chēng)：4-[(6-氯-3-吡啶基甲基)(2,2-二氟乙基)氨基]呋喃-2(5H)-酮，是煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，屬于丁烯羥酸內(nèi)酯類(lèi)殺蟲(chóng)劑[1]。此物質(zhì)具有良好的內(nèi)吸活性，主要用于防治蔬菜、果樹(shù)及大田作物的刺吸式口器害蟲(chóng)，對(duì)煙粉虱成蟲(chóng)和若蟲(chóng)均有良好的防效，速效性較好，且對(duì)蜜蜂安全[2-3]。

圖1 氟吡呋喃酮的結(jié)構(gòu)式

通過(guò)中國(guó)農(nóng)藥信息網(wǎng)查詢(xún)，拜耳股份公司目前在中國(guó)登記了96%氟吡呋喃酮原藥和17%氟吡呋喃酮可溶液劑，有效期均至2023年8月29日，登記證號(hào)分別為 PD20184007、PD20184006，其中 17%氟吡呋喃酮可溶液劑通過(guò)噴霧施用可防治番茄煙粉虱，有效成分用量為76.5～102 g/hm2。

2 國(guó)內(nèi)申請(qǐng)總體概況

本研究選用 CNABS數(shù)據(jù)庫(kù)，采用關(guān)鍵詞結(jié)合IPC、EC、CPC分類(lèi)號(hào)的方式對(duì)該數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)的所有關(guān)于氟吡呋喃酮專(zhuān)利進(jìn)行聯(lián)合檢索，其中關(guān)鍵詞包括中英文名稱(chēng)、商品名稱(chēng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱(chēng)和試驗(yàn)代號(hào)等，檢索公開(kāi)日截至2020年2月1日。檢索結(jié)果剔除實(shí)用新型和外觀設(shè)計(jì)以及非相關(guān)專(zhuān)利，以保證統(tǒng)計(jì)分析的準(zhǔn)確性。

2.1 申請(qǐng)量

經(jīng)檢索，得到涉及氟吡呋喃酮的專(zhuān)利申請(qǐng)共計(jì)203件，從圖2可以看出申請(qǐng)量具體分布。從2007年至2011年，每年的申請(qǐng)量均在10件以?xún)?nèi)，從2012年開(kāi)始申請(qǐng)量有了明顯提升，到 2013年已經(jīng)超過(guò)30件。而從2014年至今，每年申請(qǐng)量保持在20件左右。雖然2019年申請(qǐng)量略有下降，但由于統(tǒng)計(jì)工作于2020年2月進(jìn)行，而專(zhuān)利申請(qǐng)日與公開(kāi)日之間有18個(gè)月的間隔期，導(dǎo)致近期申請(qǐng)專(zhuān)利未公開(kāi)。因此，可以預(yù)期氟吡呋喃酮的申請(qǐng)量將與近幾年的申請(qǐng)量保持基本持平。

圖2 截至2020年2月1日氟吡呋喃酮中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)量分布

2.2 發(fā)明內(nèi)容

從發(fā)明內(nèi)容來(lái)看，主要包括二元組合物、三元及以上組合物、制劑、施藥方法、制備方法和化合物等。從圖3可見(jiàn)，其中二元組合物占申請(qǐng)總量的58%，三元組合物、制劑各占申請(qǐng)總量的10%左右。國(guó)內(nèi)外申請(qǐng)人的發(fā)明內(nèi)容存在較大差異。國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人以二元或三元組合物為主，將氟吡呋喃酮與現(xiàn)有技術(shù)已知的化學(xué)農(nóng)藥如殺蟲(chóng)劑、殺菌劑和殺螨劑等復(fù)配。組合物的效果通常是擴(kuò)大防治譜，減少施用量，降低殘留量，協(xié)同增效和延緩抗藥性等。部分申請(qǐng)涉及制劑研發(fā)，如深圳諾普信農(nóng)化股份有限公司的申請(qǐng)CN109452267涉及含水農(nóng)藥制劑的制備方法及含水農(nóng)藥制劑，揚(yáng)州大學(xué)的申請(qǐng)CN107646846涉及一種適合無(wú)人植保機(jī)噴霧施用的制劑及其制備方法。國(guó)外申請(qǐng)人的申請(qǐng)主要分為兩類(lèi)，一類(lèi)是原研發(fā)單位的申請(qǐng)，主要包括了化合物、制備方法、組合物和新用途等。另一類(lèi)是其他申請(qǐng)人的申請(qǐng)。后者同樣以復(fù)配組合物為主，但復(fù)配成分與國(guó)內(nèi)發(fā)明人的申請(qǐng)存在較大區(qū)別，主要涉及將氟吡呋喃酮與微生物和蛋白等復(fù)配，以及藥肥混用等。如巴斯夫公司的申請(qǐng) CN105142405 涉及枯草芽孢桿菌菌株FB17或其無(wú)細(xì)胞提取物與氟吡呋喃酮協(xié)同復(fù)配。三井化學(xué)AGRO株式會(huì)社的申請(qǐng)CN107787183涉及肥料兼農(nóng)用化學(xué)品制劑。同時(shí)，國(guó)外申請(qǐng)人也會(huì)在開(kāi)發(fā)成功的新化合物申請(qǐng)中涵蓋與氟吡呋喃酮的復(fù)配組合。國(guó)外申請(qǐng)人更加重視施藥方式和新用途方面。如拜耳申請(qǐng)的CN101820763涉及改善植物生長(zhǎng)的方法，將氟吡呋喃酮用于增強(qiáng)植物內(nèi)在防御性和/或改善植物生長(zhǎng)和/或增強(qiáng)植物對(duì)由真菌、細(xì)菌、病毒、MLO(類(lèi)支原體)和/或 RLO(類(lèi)立克次氏體)引起的植物病害的抗性和/或增強(qiáng)植物對(duì)非生物脅迫的抗性。

2.3 申請(qǐng)人

從申請(qǐng)人的角度來(lái)看，申請(qǐng)量較高的主要有拜耳、巴斯夫、陶氏、廣東中迅和陜西美邦等。國(guó)內(nèi)申請(qǐng)的數(shù)量占總量的37%，國(guó)外申請(qǐng)占63%。申請(qǐng)占比隨時(shí)間的不同，具有較大變化。在2007-2012年，申請(qǐng)人基本上均為國(guó)外的，以拜耳農(nóng)作物科學(xué)股份公司為主，而國(guó)內(nèi)僅有陜西美邦農(nóng)藥有限公司等少數(shù)申請(qǐng)人，國(guó)外申請(qǐng)量占比超過(guò)85%。從2017年至今，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)量占比達(dá)80%，申請(qǐng)數(shù)量占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。這與氟吡呋喃酮2016年在國(guó)內(nèi)獲得臨時(shí)登記有關(guān)。

圖3 氟吡呋喃酮技術(shù)領(lǐng)域分布

雖然國(guó)內(nèi)部分企業(yè)在氟吡呋喃酮獲得登記以前就提交了專(zhuān)利申請(qǐng)，期待在上市后能夠占據(jù)相對(duì)有利的競(jìng)爭(zhēng)地位，但是由于拜耳針對(duì)氟吡呋喃酮進(jìn)行了全方位的專(zhuān)利布局，使得國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人提交的相關(guān)申請(qǐng)授權(quán)率并不高。

3 拜耳專(zhuān)利布局

截至2015年12月，拜耳農(nóng)作物科學(xué)股份公司圍繞氟吡呋喃酮共計(jì)提交了31件PCT專(zhuān)利申請(qǐng)，其中化合物3件、晶體4件、制備方法5件、組合物10件、施藥方法5件、用途2件、制劑2件。另外，還在德國(guó)專(zhuān)利局提交了5件組合物專(zhuān)利。

3.1 化合物專(zhuān)利

拜耳農(nóng)作物科學(xué)股份公司于2007年3月19日在WO2007115644中請(qǐng)求保護(hù)被取代的烯氨羰基化合物(圖4)，并在權(quán)利要求8中明確將結(jié)構(gòu)式限定為氟吡呋喃酮，說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了制備方法，并在實(shí)施例中公開(kāi)了防治桃蚜的試驗(yàn)(溶液培養(yǎng)處理)，氟吡呋喃酮濃度為0.8 mg/L，處理后6 d蚜蟲(chóng)的死亡率為100%。該專(zhuān)利共有40件同族專(zhuān)利申請(qǐng)，涉及中國(guó)、美國(guó)、歐洲、韓國(guó)和日本等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。該化合物專(zhuān)利為氟吡呋喃酮的核心專(zhuān)利，在美國(guó)、歐洲、中國(guó)、日本和韓國(guó)等均獲得授權(quán)。由于在說(shuō)明書(shū)中記載了本申請(qǐng)化合物相對(duì)于對(duì)比文件中化合物具有更好的殺蟲(chóng)效果，在中國(guó)授權(quán)的范圍是包含氟吡呋喃酮的通式化合物，專(zhuān)利權(quán)目前維持有效。

圖4 WO2007115644中請(qǐng)求保護(hù)的通式化合物

3.2 組合物專(zhuān)利

在提交了化合物專(zhuān)利之后，拜耳在2008-2009年連續(xù)布局了大量組合物專(zhuān)利，均進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段，這也反映了拜耳對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的重視。組合物專(zhuān)利涵蓋了現(xiàn)有技術(shù)中已知的大多數(shù)化學(xué)活性成分和生物防治劑(表 1)。除個(gè)別申請(qǐng)外，組合物申請(qǐng)均獲得授權(quán)。不僅如此，拜耳早在 2007年就申請(qǐng)了5件德國(guó)專(zhuān)利，公開(kāi)了大量與氟吡呋喃酮復(fù)配的活性成分，雖然沒(méi)有以 PCT的形式申請(qǐng)，但同樣作為對(duì)比文件影響了其他在后申請(qǐng)人的申請(qǐng)。也正因如此，導(dǎo)致后續(xù)國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人的組合物申請(qǐng)通常難以獲得授權(quán)。

表1 拜耳針對(duì)氟吡呋喃酮組合物的PCT布局

續(xù)表

3.3 制備方法專(zhuān)利

圍繞氟吡呋喃酮的制備方法，拜耳共申請(qǐng)了5件PCT，分別為WO2009036899、WO2010105772、WO2010105779、WO2011020564、WO2011076715。制備方法的改進(jìn)方向包括經(jīng)濟(jì)、高收率和高純度等。合成路線(xiàn)主要有以下幾條：

合成路線(xiàn)1：

合成路線(xiàn)2：

合成路線(xiàn)3：

合成路線(xiàn)4：

合成路線(xiàn)5：

合成路線(xiàn)6：

合成路線(xiàn)7：

另外，拜耳還針對(duì)施藥方法和用途進(jìn)行了布局，申請(qǐng)了7件PCT，包括WO2009043438、WO2009046837、WO2010022917、WO2010063382、WO2010078899、WO2010083955和WO2013182613等。保護(hù)范圍涵蓋了提高轉(zhuǎn)基因植物的生產(chǎn)潛力、改善植物生長(zhǎng)、防治土壤昆蟲(chóng)和抗性害蟲(chóng)等。

4 小 結(jié)

氟吡呋喃酮因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，與吡蟲(chóng)啉等不存在交互抗性，可作為常規(guī)新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑的替代藥劑，預(yù)計(jì)未來(lái)一段時(shí)間將會(huì)在抗性綜合治理中發(fā)揮顯著的作用。

拜耳圍繞氟吡呋喃酮的專(zhuān)利布局值得借鑒，根據(jù)研發(fā)進(jìn)度從化合物、制備方法、組合物、晶體、施藥方法、用途和制劑等方面進(jìn)行了全方位的布局和保護(hù)，不僅最大程度地獲得保護(hù)范圍，也同時(shí)變相延長(zhǎng)了專(zhuān)利保護(hù)期。另外，拜耳還采取了防御性公開(kāi)的策略，在提交化合物核心專(zhuān)利的同一年就提交了5件德國(guó)組合物申請(qǐng)，雖然沒(méi)有以PCT方式申請(qǐng)，但同樣使后期他人的相關(guān)申請(qǐng)無(wú)法獲得授權(quán)。

對(duì)于國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人來(lái)講，面對(duì)拜耳如此嚴(yán)密的專(zhuān)利布局，通過(guò)氟吡呋喃酮與早期已知的化合成分復(fù)配很難獲得授權(quán)，而申請(qǐng)人可以從以下幾點(diǎn)嘗試：一是關(guān)注近期研發(fā)動(dòng)態(tài)，了解上市新品種，研發(fā)氟吡呋喃酮與新化學(xué)成分復(fù)配。二是關(guān)注微生物等生防制劑，從上文分析可見(jiàn)，國(guó)外申請(qǐng)人更偏重于生防菌復(fù)配。三是從劑型開(kāi)發(fā)方面，研究改進(jìn)劑型，根據(jù)活性成分的理化性質(zhì)篩選合適的助劑配伍，如WO2011131616通過(guò)在懸浮劑中添加甘油三酯改進(jìn)制劑在植物上的沉積率。四是從施藥方式和新用途方面，該藥目前已經(jīng)在國(guó)內(nèi)登記，研究針對(duì)特定靶標(biāo)害蟲(chóng)或特定作物的施藥方法，開(kāi)發(fā)新用途。